Ghrelin Protects against Experimental Sepsis by Inhibiting High-Mobility Group Box 1 Release and by Killing Bacteria

Abstract

Sepsis, a life-threatening complication of infections and the most common cause of death in intensive care units, is characterized by a hyperactive and out-of-balance network of endogenous proinflammatory cytokines. None of the current therapies are entirely effective, illustrating the need for novel therapeutic approaches. Ghrelin (GHR) is an orexigenic peptide that has emerged as a potential endogenous anti-inflammatory factor. In this study, we show that the delayed administration of GHR protects against the mortality in various models of established endotoxemia and sepsis. The therapeutic effect of GHR is mainly mediated by decreasing the secretion of the high mobility box 1 (HMGB1), a DNA-binding factor that acts as a late inflammatory factor critical for sepsis progression. Macrophages seem to be the major cell targets in the inhibition of HMGB1 secretion, in which GHR blocked its cytoplasmic translocation. Interestingly, we also report that GHR shows a potent antibacterial activity in septic mice and in vitro. Remarkably, GHR also reduces the severity of experimental arthritis and the release of HMGB1 to serum. Therefore, by regulating crucial processes of sepsis, such as the production of early and late inflammatory mediators by macrophages and the microbial load, GHR represents a feasible therapeutic agent for this disease and other inflammatory disorders.

La sepsis, una complicación mortal de las infecciones y la causa más común de muerte en unidades de cuidados intensivos, se caracteriza por una red hiperactiva y desequilibrada de citoquinas proinflamatorias endógenas. Ninguna de las terapias actuales es completamente eficaz, lo que ilustra la necesidad de enfoques terapéuticos novedosos. La grelina (GHR) es un péptido orexigénico que ha surgido como un posible factor antiinflamatorio endógeno. En este estudio, mostramos que la administración retardada de GHR protege contra la mortalidad en varios modelos de endotoxemia y sepsis establecidos. El efecto terapéutico de GHR es mediado principalmente por la disminución de la secreción de la caja de alta movilidad 1 (HMGB1), un factor de unión al ADN que actúa como un factor inflamatorio tardío crítico para la progresión de la sepsis. Los macrófagos parecen ser las principales células objetivo en la inhibición de la secreción de HMGB1, en las cuales GHR bloqueó su translocación citoplasmática. Curiosamente, también informamos que GHR muestra una potente actividad antibacteriana en ratones sépticos y en vitro. De manera notable, GHR también reduce la gravedad de la artritis experimental y la liberación de HMGB1 al suero. Por lo tanto, al regular procesos cruciales de la sepsis, como la producción de mediadores inflamatorios tempranos y tardíos por parte de los macrófagos y la carga microbiana, GHR representa un agente terapéutico viable para esta enfermedad y otros trastornos inflamatorios.