Human adult stem cells derived from adipose tissue protect against experimental colitis and sepsis

Abstract

Background and aims: Inflammatory bowel diseases (IBDs) are associated with uncontrolled innate and adaptive immunity against normal constituents, including commensal bacteria and microbial products. Mesenchymal stem cells (MSCs) suppress effector T cell responses and have beneficial effects in various immune disorders. This work investigates the therapeutic effects of human adipose-derived MSCs (hASCs) in various models of IBD and sepsis.

Methods: Acute and chronic colitis was induced in mice with dextran sulfate sodium. Sepsis was induced by caecal ligation and puncture or by endotoxin injection. Colitic and septic mice were treated intraperitoneally with hASCs or murine ASCs, and diverse disease clinical signs and mortality were determined. The levels of various inflammatory cytokines and chemokines, T helper 1(Th1)-type response and generation of regulatory T cells (Treg) were determined in affected organs.

Results: Systemic infusion of ASCs significantly ameliorated the clinical and histopathological severity of colitis, abrogating weight loss, diarrhoea and inflammation, and increasing survival. The therapeutic effect was associated with downregulation of the Th1-driven inflammatory responses. ASCs decreased a wide panel of inflammatory cytokines and chemokines and increased interleukin 10 (IL10), acting on macrophages. hASCs also impaired Th1 cell activation in both colonic mucosa and draining lymph nodes. The induction of IL10-secreting Treg was partially involved in the therapeutic effect of hASCs. Moreover, ASCs protected from severe sepsis by reducing the infiltration of inflammatory cells in various target organs and by downregulating the production of various inflammatory mediators.

Conclusions: hASCs emerge as key regulators of immune/inflammatory responses in vivo and as attractive candidates for cell-based treatments for IBD and sepsis.

Antecedentes y objetivos: Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) están asociadas con una inmunidad innata y adaptativa descontrolada contra componentes normales, incluyendo bacterias comensales y productos microbianos. Las células madre mesenquimales (MSCs) suprimen las respuestas de las células T efectoras y tienen efectos beneficiosos en varios trastornos inmunológicos. Este trabajo investiga los efectos terapéuticos de las células madre mesenquimatosas humanas derivadas de tejido adiposo (hASCs) en diversos modelos de EII y sepsis. Métodos: La colitis aguda y crónica fue inducida en ratones con sulfato de dextrano sódico. La sepsis fue inducida mediante ligadura y punción cecal o mediante inyección de endotoxinas. Los ratones con colitis y sepsis fueron tratados intraperitonealmente con hASCs o ASCs murinas, y se determinaron diversos signos clínicos de la enfermedad y la mortalidad. Se determinaron los niveles de diversas citoquinas y quimioquinas inflamatorias, la respuesta tipo Th1 y la generación de células T reguladoras (Treg) en los órganos afectados. Resultados: La infusión sistémica de ASCs mejoró significativamente la gravedad clínica e histopatológica de la colitis, abrogando la pérdida de peso, la diarrea y la inflamación, y aumentando la supervivencia. El efecto terapéutico estuvo asociado con la regulación a la baja de las respuestas inflamatorias inducidas por Th1. Las ASCs disminuyeron un amplio panel de citoquinas y quimioquinas inflamatorias e incrementaron la interleucina 10 (IL10), actuando sobre los macrófagos. Las hASCs también impidieron la activación de células Th1 tanto en la mucosa colónica como en los ganglios linfáticos drenantes. La inducción de Treg que secretan IL10 estuvo parcialmente involucrada en el efecto terapéutico de las hASCs. Además, las ASCs protegieron contra la sepsis grave al reducir la infiltración de células inflamatorias en diversos órganos diana y al regular a la baja la producción de varios mediadores inflamatorios. Conclusiones: Las hASCs emergen como reguladores clave de las respuestas inmunológicas/inflamatorias in vivo y como candidatas atractivas para tratamientos basados en células para EII y sepsis.