Differential activation of signal transducer and activator of transcription (STAT)3 and STAT5 and induction of suppressors of cytokine signalling in Th1 and Th2 cells

Abstract

Cytokines direct the differentiation of naive CD4+ T cells into either IFN-g-producing Th1 cells or IL-4-producing Th2 cells. In this study, we analyzed the activation of signal transducer and activator of transcription (STAT)1, STAT3 and STAT5 (together with STAT4 and STAT6), and the expression of the recently identi®ed suppressor of cytokine signalling (SOCS) proteins, in differentiated Th1 and Th2 cells, both before and after re-stimulation with anti-CD3 and anti-CD28. In addition to the polarized activation of STAT4 in Th1 cells and STAT6 in Th2 cells, we found that STAT3 and STAT5 are selectively activated in Th1 cells after differentiation. This activation of STAT3 and STAT5 was maintained after TCR re-stimulation. The selective activation of STAT3 and STAT5 in Th1 cells was associated with differential induction of SOCS molecules. After restimulation, SOCS1 expression was signi®cantly increased in Th2 cells, but not in Th1 and nonpolarized `Th' cells. Additionally, the level of CIS was higher in Th2 cells compared with Th1 and Th cells. In contrast, the expression of SOCS3 was higher in Th1 cells. The differential induction of SOCS proteins was paralleled by the differential expression of cytokines in re-stimulated Th1 and Th2 cells (IFN-g and IL-4/IL-13 respectively). Our results suggests that STAT3 and STAT5, possibly regulated by the SOCS proteins, may play a role in the differentiation of Th cells, and in the maintenance of the Th1 and Th2 phenotype.

Las citoquinas dirigen la diferenciación de las células T CD4+ naive hacia células Th1 productoras de IFN-γ o células Th2 productoras de IL-4. En este estudio, analizamos la activación de los factores de transcripción STAT1, STAT3 y STAT5 (junto con STAT4 y STAT6), y la expresión de las proteínas recientemente identificadas como supresoras de la señalización de citoquinas (SOCS), en células Th1 y Th2 diferenciadas, tanto antes como después de la reestimulación con anti-CD3 y anti-CD28. Además de la activación polarizada de STAT4 en células Th1 y STAT6 en células Th2, encontramos que STAT3 y STAT5 se activan selectivamente en células Th1 después de la diferenciación. Esta activación de STAT3 y STAT5 se mantuvo después de la reestimulación del receptor de células T (TCR). La activación selectiva de STAT3 y STAT5 en células Th1 estuvo asociada con la inducción diferencial de las moléculas SOCS. Después de la reestimulación, la expresión de SOCS1 se incrementó significativamente en las células Th2, pero no en las células Th1 ni en las células Th no polarizadas. Además, el nivel de CIS fue más alto en las células Th2 en comparación con las células Th1 y las células Th. En contraste, la expresión de SOCS3 fue mayor en las células Th1. La inducción diferencial de las proteínas SOCS estuvo acompañada de la expresión diferencial de citoquinas en células Th1 y Th2 reestimuladas (IFN-γ e IL-4/IL-13 respectivamente). Nuestros resultados sugieren que STAT3 y STAT5, posiblemente regulados por las proteínas SOCS, pueden desempeñar un papel en la diferenciación de las células Th y en el mantenimiento del fenotipo Th1 y Th2.