Estudio de las causas moleculares de la arteritis de células gigantes mediante una aproximación sistémica
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Universidad de Granada
Departamento
Universidad de Granada. Programa de Doctorado en BiomedicinaFecha
2023Fecha lectura
2023-05-19Referencia bibliográfica
Estupiñán Moreno, Elkyn Fabián. Estudio de las causas moleculares de la arteritis de células gigantes mediante una aproximación sistémica. Granada: Universidad de Granada, 2023. [https://hdl.handle.net/10481/82175]
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Tesis Univ. Granada.Resumen
La arteritis de células gigantes (ACG) es una vasculitis sistémica
caracterizada por la inflamación de los vasos sanguíneos, especialmente las
arterias temporales y sus ramas principales. El diagnóstico y tratamiento
temprano de esta enfermedad mejoran considerablemente el pronóstico de
los pacientes, disminuyendo la probabilidad de aparición de las
complicaciones más graves como la pérdida de visión permanente o
accidente cerebrovascular. Sin embargo, la ACG todavía representa un
desafío a nivel clínico. En concreto, el diagnóstico de la ACG es muy difícil
debido a la alta heterogeneidad clínica y la falta de biomarcadores
específicos. Además, aunque el tratamiento con glucocorticoides (GC)
reduce la inflamación sistémica, son frecuentes los efectos adversos no
deseados, así como las recaídas cuando se reduce la dosis.
Esta vasculitis presenta una etiología compleja resultado de la
interacción de múltiples factores genéticos, epigéneticos y
medioambientales que provocan una exacerbada respuesta inflamatoria y
la remodelación del tejido vascular. Por otro lado, el estudio de biopsias de
arteria temporal ha permitido caracterizar los infiltrados inflamatorios
granulomatosos característicos de esta enfermedad, formados por
diferentes tipos celulares de la respuesta inmunitaria tanto innata como
adaptativa. A pesar de todos estos avances, el conocimiento de su
etiopatogénesis aún sigue siendo limitado.
En los últimos años, el estudio de la desregulación de mecanismos
epigenéticos en las enfermedades inmunomediadas ha tomado especial
relevancia. En concreto, la marca epigenética más estudiada es la metilación
del ADN, la cual juega un papel crucial en la regulación de la expresión
génica. En este contexto, el objetivo de esta tesis doctoral fue obtener un
mejor conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la ACG
mediante el primer estudio de los perfiles de metilación del ADN y expresión génica de monocitos CD14+, células relevantes en los procesos
inflamatorios locales y sistémicos de esta enfermedad. Para llevar a cabo
este trabajo, se reclutó una cohorte de estudio formada por 31 controles
sanos y 82 pacientes con ACG clasificados en tres estados clínicos
diferentes: pacientes con enfermedad activa, pacientes en remisión con y
sin tratamiento de GC.
Los resultados obtenidos revelaron una profunda desregulación
tanto en el perfil de metilación como en el de expresión génica de los
monocitos CD14+ de los pacientes con ACG. Por una parte, los monocitos
CD14+ de los pacientes con enfermedad activa mostraron un fenotipo proinflamatorio
en comparación con los controles y los pacientes en remisión.
Además de la desregulación de las vías que involucran citoquinas y factores
de crecimiento ya conocidos, como la interleucina-6 (IL-6) IL-1, TNF, IL-4,
IL-2, PDGF y VEGF, nuestros hallazgos revelaron nuevos mecanismos
potencialmente implicados en la ACG. Cabe destacar la desregulación
encontrada en la vía de la repuesta a la IL-11, citoquina miembro de la
familia de la IL-6 que ha sido asociada con diversas enfermedades
inmunomediadas. También es interesante destacar la sobreexpresión de
CD300E, un receptor inmunomodulador que promueve la expresión de
marcadores de activación, la producción de citoquinas proinflamatorias y
especies reactivas de oxígeno en monocitos. Por otra parte, los monocitos
de pacientes en remisión con tratamiento presentaron una sobreexpresión
de los genes diana del receptor de GC, y una menor expresión de los genes
implicados en procesos inflamatorios. Entre los genes con mayor expresión
en el subgrupo de pacientes en remisión con tratamiento destacan CD163 y
CD163L1, dos receptores de superficie celular con un papel relevante en la
resolución de la inflamación.
Por último, nos propusimos estudiar la posible relación entre las
alteraciones de la metilación y los cambios en la expresión génica en la ACG.
Mediante un análisis de integración encontramos un número significativo de genes cuya desregulación en la ACG estaba mediada por una metilación
aberrante del ADN, entre los que destacaban genes con un papel potencial
en la patogénesis de la ACG, como ITGA7 y CD63, así como genes que median
la respuesta molecular a los GC en la ACG, como FKBP5, ETS2, ZBTB16 y
ADAMTS2.
Los hallazgos de esta tesis doctoral han revelado nuevos genes y
vías implicadas en la patogénesis de la ACG, así como en la respuesta
molecular al tratamiento con GC. El mejor conocimiento de los mecanismos
moleculares subyacentes a la ACG podría ayudar a la identificación de
biomarcadores que puedan mejorar el diagnóstico temprano y el
tratamiento de esta enfermedad