Estudio de las causas moleculares de la arteritis de células gigantes mediante una aproximación sistémica Estupiñán Moreno, Elkyn Fabián Martín Ibáñez, Javier Ortiz Fernández, Lourdes Universidad de Granada. Programa de Doctorado en Biomedicina La arteritis de células gigantes (ACG) es una vasculitis sistémica caracterizada por la inflamación de los vasos sanguíneos, especialmente las arterias temporales y sus ramas principales. El diagnóstico y tratamiento temprano de esta enfermedad mejoran considerablemente el pronóstico de los pacientes, disminuyendo la probabilidad de aparición de las complicaciones más graves como la pérdida de visión permanente o accidente cerebrovascular. Sin embargo, la ACG todavía representa un desafío a nivel clínico. En concreto, el diagnóstico de la ACG es muy difícil debido a la alta heterogeneidad clínica y la falta de biomarcadores específicos. Además, aunque el tratamiento con glucocorticoides (GC) reduce la inflamación sistémica, son frecuentes los efectos adversos no deseados, así como las recaídas cuando se reduce la dosis. Esta vasculitis presenta una etiología compleja resultado de la interacción de múltiples factores genéticos, epigéneticos y medioambientales que provocan una exacerbada respuesta inflamatoria y la remodelación del tejido vascular. Por otro lado, el estudio de biopsias de arteria temporal ha permitido caracterizar los infiltrados inflamatorios granulomatosos característicos de esta enfermedad, formados por diferentes tipos celulares de la respuesta inmunitaria tanto innata como adaptativa. A pesar de todos estos avances, el conocimiento de su etiopatogénesis aún sigue siendo limitado. En los últimos años, el estudio de la desregulación de mecanismos epigenéticos en las enfermedades inmunomediadas ha tomado especial relevancia. En concreto, la marca epigenética más estudiada es la metilación del ADN, la cual juega un papel crucial en la regulación de la expresión génica. En este contexto, el objetivo de esta tesis doctoral fue obtener un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la ACG mediante el primer estudio de los perfiles de metilación del ADN y expresión génica de monocitos CD14+, células relevantes en los procesos inflamatorios locales y sistémicos de esta enfermedad. Para llevar a cabo este trabajo, se reclutó una cohorte de estudio formada por 31 controles sanos y 82 pacientes con ACG clasificados en tres estados clínicos diferentes: pacientes con enfermedad activa, pacientes en remisión con y sin tratamiento de GC. Los resultados obtenidos revelaron una profunda desregulación tanto en el perfil de metilación como en el de expresión génica de los monocitos CD14+ de los pacientes con ACG. Por una parte, los monocitos CD14+ de los pacientes con enfermedad activa mostraron un fenotipo proinflamatorio en comparación con los controles y los pacientes en remisión. Además de la desregulación de las vías que involucran citoquinas y factores de crecimiento ya conocidos, como la interleucina-6 (IL-6) IL-1, TNF, IL-4, IL-2, PDGF y VEGF, nuestros hallazgos revelaron nuevos mecanismos potencialmente implicados en la ACG. Cabe destacar la desregulación encontrada en la vía de la repuesta a la IL-11, citoquina miembro de la familia de la IL-6 que ha sido asociada con diversas enfermedades inmunomediadas. También es interesante destacar la sobreexpresión de CD300E, un receptor inmunomodulador que promueve la expresión de marcadores de activación, la producción de citoquinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno en monocitos. Por otra parte, los monocitos de pacientes en remisión con tratamiento presentaron una sobreexpresión de los genes diana del receptor de GC, y una menor expresión de los genes implicados en procesos inflamatorios. Entre los genes con mayor expresión en el subgrupo de pacientes en remisión con tratamiento destacan CD163 y CD163L1, dos receptores de superficie celular con un papel relevante en la resolución de la inflamación. Por último, nos propusimos estudiar la posible relación entre las alteraciones de la metilación y los cambios en la expresión génica en la ACG. Mediante un análisis de integración encontramos un número significativo de genes cuya desregulación en la ACG estaba mediada por una metilación aberrante del ADN, entre los que destacaban genes con un papel potencial en la patogénesis de la ACG, como ITGA7 y CD63, así como genes que median la respuesta molecular a los GC en la ACG, como FKBP5, ETS2, ZBTB16 y ADAMTS2. Los hallazgos de esta tesis doctoral han revelado nuevos genes y vías implicadas en la patogénesis de la ACG, así como en la respuesta molecular al tratamiento con GC. El mejor conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a la ACG podría ayudar a la identificación de biomarcadores que puedan mejorar el diagnóstico temprano y el tratamiento de esta enfermedad 2023-06-02T09:50:04Z 2023-06-02T09:50:04Z 2023 2023-05-19 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis Estupiñán Moreno, Elkyn Fabián. Estudio de las causas moleculares de la arteritis de células gigantes mediante una aproximación sistémica. Granada: Universidad de Granada, 2023. [https://hdl.handle.net/10481/82175] 9788411178730 https://hdl.handle.net/10481/82175 spa http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ info:eu-repo/semantics/openAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional Universidad de Granada