Antagonistas de los receptores de dopamina y de serotonina. Síntesis de aminoalquil ciclanonas con perfil antipsicótico atípico

Abstract

Una serie de 3-aminometil tetralonas y 2-aminoetil cic1oa1canonas portadoras de fragmentos o-metoxifenil piperazina, p-fluoro butirofenona y p-fluorobenzoil piperidina han sido preparadas por procedimientos sintéticos originales. Los nuevos compuestos obtenidos han sido evaluados como agentes antisicóticos potenciales en ensayos de fijación a receptores de dopamina DI ' D2 Y de serotonina 5-HT ZA así como en ensayos funcionales y de comportamiento. Las relaciones de los pKi 5-HTZA1D2 pueden ser útiles para definir un perfil antipsicótico atípico. Con la excepción de QF OlOOB, QF Ol02B Y QF 0309B, las nuevas moléculas tuvieron un valor de 1.08-1.20 siendo 0.93 el valor del haloperidol. En el test de la catalepsia los valores obtenidos fueron acordes con un perfil antisicótico atípico. Además, algunos 2-metil-3-etil-5-aminometil-4-oxo-4, 5, 6, 7, -tetrahidro indoles (QF 0400B, QF 0402B, QF 0403B Y QF 0404B) análogos del neuroléptico molindona han sido también preparados mediante procedimientos sintéticos originales. Los nuevos compuestos obtenidos fueron evaluados como agentes antisicóticos en ensayos de fijación a receptores de dopamina DI ' D2 Y de serotonina 5-HT Z A' SUS afinidades por los receptores D2y 5-HTZA son más bajas que las del haloperidol pero comparables a las de la molindona.

A series of 3-aminomethyl tetralones and 2-aminoethyl cyc1oaikanones carrying 0- methoxy phenylpiperazine, p-fluoro butyrophenone and p-fluor benzoyl piperidine fragments have been prepared by original synthetic procedures. The new compounds obtained have been evaluated as potential antipsychotic agents in receptor binding assays for doparnine DI and D2 receptors and 5-HTZA serotonin receptors and in funcional and behavioral screens. The ratios of pKi's for 5-HT;¡)D2 receptors may be useful for rapid screening of new compounds and its potential induction of extrapyramidal symptoms (ratio values > 1. 12 are predictive of an atypical antipsychotic profile). With the exception of QF OlOOB, QF Ol02B and QF 0309B, the new molecules had a ratio value in the range 1.08-1.20, while haloperidol showed a ratio of 0.93. In the catalepsy test (predictive test for induction of extrapyramidal syrnptoms) the values obtained were in accordance with a atypical antipsychotic drugs profile. Likewise, a few 2-methyl-3-ethyl-5-aminomethyl-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro indols (QF 0400B, QF 0402B, QF 0403B, QF 0404B) analogous of neuroleptic molindone have been also prepared and evaluated in receptor binding assays for DI' D2 and 5-HT 2A receptors. Their affmities for D2 and 5-HT2A receptors are lower than haloperidol and comparable to the molindone.