Deciphering the genomic architecture of systemic sclerosis

Abstract

The present PhD dissertation is focused on the study of the genetic component of SSc. To date, more than 25 loci have been firmly associated to SSc by genome-wide association studies (GWAS). Nevertheless, most of these studies have been performed in Caucasian population. In order to extent the knowledge of the genetic component of SSc, we performed a GWAS in the Iranian and Turkish populations, confirming previous associations both within the human leukocyte antigen (HLA) region, by performing an extensive study of this locus, and outside this region, such as IRF5-TNPO3 and NFKB1. We also identified a suggestive association within the GOT1-NKX2.3 locus, suggesting NKX2.3 as a potential candidate gene in SSc. In addition, we also studied the shared genetic component between SSc and other immunemediated disorders through cross-disease meta-GWAS approach. Using this strategy, we found four new loci shared with Crohn’s disease (STAT3, IRF1, IL12RB2, and ZBTB9-BAK1), and identified the IL-12/IL-23 signaling as one of a most common relevant pathway for both diseases. Furthermore, we analyzed the genetic component shared among four systemic seropositive rheumatic diseases (SSc, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and idiopathic inflammatory myopathy) identifying 26 genome-wide significant common loci for at least two conditions, of which NAB1, DGKQ, KPNA4-ARL14, LIMK1, and PRR12 had not been reported before, as well as determining that the type I IFN signalling pathway and its regulation play a more prominent role in these disorders.

La presente tesis doctoral se centró en el estudio del componente genético subyacente a la SSc. Hasta el momento, se han identificado más de 25 loci asociados con la susceptibilidad a desarrollar SSc mediante los llamados estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Sin embargo, la mayoría de estos estudios han sido realizados en población caucásica. Con el objetivo de conocer mejor las bases genéticas de la SSc en otras poblaciones, realizamos un GWAS en pacientes con SSc de origen iraní y turco, confirmando las asociaciones previamente descritas, tanto dentro de la región del antígeno leucocitario humano (HLA), mediante un estudio en profundidad de la misma, como fuera de dicha región, incluyendo IRF5-TNPO3 y NFKB1. Además, identificamos una asociación a nivel sugestivo del locus GOT1-NKX2.3, apuntando a NKX2.3 como un gen candidato potencial en SSc. También quisimos estudiar las bases genéticas compartidas entre la SSc y otras enfermedades inmunomediadas a través de un meta-análisis de datos de GWAS. Mediante esta estrategia, encontramos cuatro nuevos loci de susceptibilidad compartidos con la enfermedad de Crohn (STAT3, IRF1, IL12RB2 y ZBTB9-BAK1) e identificamos la ruta de señalizacion IL-12/IL-23 como una de las principales vías patogénicas comunes a ambas enfermedades.