Estudio del perfil metabolómico en niños celiacos y sus diferencias respecto a la población sana: probabilidad de desarrollo de biomarcadores

Abstract

La Enfermedad Celiaca es la patología crónica intestinal más frecuente en nuestro medio, cuya incidencia a nivel mundial está aumentando. La gran expresión clínica se debe a la compleja interacción entre factores genéticos, inmunológicos y ambientales, que hace necesaria una visión mucho más holística para tratar de comprender los procesos metabólicos subyacentes. Un mejor conocimiento de dichos procesos podría ofrecer la oportunidad de descubrir nuevos mecanismos fisiopatológicos y biomarcadores potenciales útiles para el diagnóstico de casos dudosos debido a los resultados histológicos, así como para el seguimiento de la enfermedad. En este sentido, la metabolómica es una aproximación complementaria para estudiar enfermedades multifactoriales, que informa de modo global de los procesos celulares en el organismo dinámico, mejorando nuestra comprensión sobre la fisiología de los sistemas biológicos. En los últimos años, escasos aunque recientes estudios sugieren que se deben considerar las alteraciones metabólicas en sujetos con la enfermedad. El objetivo de esta Tesis Doctoral fue estudiar el perfil metabolómico en niños con la enfermedad, y comparar sus diferencias respecto a población sana. Para ello, se tomaron como controles hermanos de los pacientes sin la enfermedad, disminuyendo así la variabilidad interindividual debida a la dieta, genética o factores ambientales. Se realizó mediante espectrometría de masas análisis dirigido y no dirigido del plasma de los pacientes. Los resultados del análisis dirigido mostraron afectación de la vía de la transulfuración, con disminución de cisteína y cistationina, que unido a la normalidad de glutatión y vitamina B6 sugiere un defecto específico a nivel de enzimas implicadas en la defensa antioxidante, la detección de oxígeno, la función mitocondrial, la inflamación y la señalización de segundos mensajeros. Este hallazgo, además, podría ser justificado por una mutación de SAH hidrolasa que cursa con síntomas típicos de la enfermedad, como retraso del crecimiento, anomalías dentales o hipertransaminasemia. El análisis no dirigido mostró alteraciones en todo el metaboloma circulante a pesar de la dieta sin gluten, sobre todo en mediadores lipídicos, sugiriendo una huella metabólica característica. Encontramos diferencias en metabolitos implicados en vías inflamatorias, metabolismo de los esteroides y metabolismo de la bilirrubina, sugiriendo alteraciones a nivel hepático y suprarrenal, siendo esta la primera descripción reportada sobre alteraciones a nivel de esta vía. Por último, observamos diferencias en los niveles de diacilglicerol, que juega un papel central en el control de la comunicación neuronal, la fagocitosis y el control de las respuestas inmunes, y que como segundo mensajero desempeña un papel importante en la regulación de mTOR, descrito recientemente como factor clave para mantener una respuesta inflamatoria sostenida en la enfermedad. Los datos aquí presentados, sugieren por primera vez, alteraciones como resultado de la expresión de nuevos mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la enfermedad. El mayor conocimiento de dichas vías podría ayudar a un mejor entendimiento de la enfermedad, así como al desarrollo de huellas propias que han de ser verificadas. Estos resultados contribuyen a dilucidar la compleja interacción que se produce entre genética, transcriptoma y metaboloma en la enfermedad, con un mayor conocimiento de dichas vías. El hecho de que probablemente haya una huella característica de la enfermedad es esperanzador. Estas diferencias metabolómicas deberán de ser exploradas con una perspectiva inmunológica e interrelacionadas con factores epigenéticos. Con más estudios, quizás, podamos establecer biomarcadores que ayuden a mejorar el diagnóstico o seguimiento de la enfermedad.