Estudio del perfil metabolómico en niños celiacos y sus diferencias respecto a la población sana: probabilidad de desarrollo de biomarcadores Martín Masot, Rafael Maldonado Lozano, José Universidad de Granada. Programa de Doctorado en Medicina Clínica y Salud Pública Perfiles metabolómicos Niños celíacos Biomarcadores Para la realización del estudio se solicitaron diversas ayudas, concediéndose las siguientes: o Subvencionado por la Consejería de Economía, Innovación, Ciencia y Empleo, Junta de Andalucía (Proyectos de Investigación de Excelencia, convocatoria 2012). Título del proyecto: Estudio multidisciplinar del efecto de la dieta sin gluten en niños celíacos, para el desarrollo de productos adaptados a sus requerimientos (Referencia: P12-AGR-2581). o Subvencionado por la Universidad de Granada. Título del proyecto: estudio multidisciplinar del valor nutricional de la dieta sin gluten y su impacto sobre el estado nutricional, la respuesta metabólica y calidad de vida en niños celíacos. (Referencia: PP2017.PIP014). o Subvencionado por la Sociedad Pediatría Andalucía Oriental (SPAO) mediante beca para ayuda a la Investigación 2020. o Premio Especial de Investigación sobre Enfermedad Celíaca, concedido por la Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten de la Comunidad de Madrid, en convocatoria de 2020. La Enfermedad Celiaca es la patología crónica intestinal más frecuente en nuestro medio, cuya incidencia a nivel mundial está aumentando. La gran expresión clínica se debe a la compleja interacción entre factores genéticos, inmunológicos y ambientales, que hace necesaria una visión mucho más holística para tratar de comprender los procesos metabólicos subyacentes. Un mejor conocimiento de dichos procesos podría ofrecer la oportunidad de descubrir nuevos mecanismos fisiopatológicos y biomarcadores potenciales útiles para el diagnóstico de casos dudosos debido a los resultados histológicos, así como para el seguimiento de la enfermedad. En este sentido, la metabolómica es una aproximación complementaria para estudiar enfermedades multifactoriales, que informa de modo global de los procesos celulares en el organismo dinámico, mejorando nuestra comprensión sobre la fisiología de los sistemas biológicos. En los últimos años, escasos aunque recientes estudios sugieren que se deben considerar las alteraciones metabólicas en sujetos con la enfermedad. El objetivo de esta Tesis Doctoral fue estudiar el perfil metabolómico en niños con la enfermedad, y comparar sus diferencias respecto a población sana. Para ello, se tomaron como controles hermanos de los pacientes sin la enfermedad, disminuyendo así la variabilidad interindividual debida a la dieta, genética o factores ambientales. Se realizó mediante espectrometría de masas análisis dirigido y no dirigido del plasma de los pacientes. Los resultados del análisis dirigido mostraron afectación de la vía de la transulfuración, con disminución de cisteína y cistationina, que unido a la normalidad de glutatión y vitamina B6 sugiere un defecto específico a nivel de enzimas implicadas en la defensa antioxidante, la detección de oxígeno, la función mitocondrial, la inflamación y la señalización de segundos mensajeros. Este hallazgo, además, podría ser justificado por una mutación de SAH hidrolasa que cursa con síntomas típicos de la enfermedad, como retraso del crecimiento, anomalías dentales o hipertransaminasemia. El análisis no dirigido mostró alteraciones en todo el metaboloma circulante a pesar de la dieta sin gluten, sobre todo en mediadores lipídicos, sugiriendo una huella metabólica característica. Encontramos diferencias en metabolitos implicados en vías inflamatorias, metabolismo de los esteroides y metabolismo de la bilirrubina, sugiriendo alteraciones a nivel hepático y suprarrenal, siendo esta la primera descripción reportada sobre alteraciones a nivel de esta vía. Por último, observamos diferencias en los niveles de diacilglicerol, que juega un papel central en el control de la comunicación neuronal, la fagocitosis y el control de las respuestas inmunes, y que como segundo mensajero desempeña un papel importante en la regulación de mTOR, descrito recientemente como factor clave para mantener una respuesta inflamatoria sostenida en la enfermedad. Los datos aquí presentados, sugieren por primera vez, alteraciones como resultado de la expresión de nuevos mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la enfermedad. El mayor conocimiento de dichas vías podría ayudar a un mejor entendimiento de la enfermedad, así como al desarrollo de huellas propias que han de ser verificadas. Estos resultados contribuyen a dilucidar la compleja interacción que se produce entre genética, transcriptoma y metaboloma en la enfermedad, con un mayor conocimiento de dichas vías. El hecho de que probablemente haya una huella característica de la enfermedad es esperanzador. Estas diferencias metabolómicas deberán de ser exploradas con una perspectiva inmunológica e interrelacionadas con factores epigenéticos. Con más estudios, quizás, podamos establecer biomarcadores que ayuden a mejorar el diagnóstico o seguimiento de la enfermedad. 2021-07-23T08:57:46Z 2021-07-23T08:57:46Z 2021 2021-07-15 doctoral thesis Martín Masot, Rafael. Estudio del perfil metabolómico en niños celiacos y sus diferencias respecto a la población sana: probabilidad de desarrollo de biomarcadores. Granada: Universidad de Granada, 2021. [http://hdl.handle.net/10481/69868] 9788413069715 http://hdl.handle.net/10481/69868 spa http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/ open access Atribución-NoComercial-SinDerivadas 3.0 España Universidad de Granada