Biomarcadores séricos y genómicos predictores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico en tratamiento quimioterápico ambulatorio

Abstract

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una complicación clásica en pacientes con cáncer de pulmón (CP), particularmente tras el inicio de la quimioterapia (QT). Su aparición provoca la interrupción del tratamiento citostático, un incremento de la mortalidad, un empeoramiento de la calidad de vida y un aumento de los ingresos hospitalarios. La ETV se puede prevenir mediante profilaxis farmacológica. Sin embargo, ésta puede favorecer la aparición de eventos hemorrágicos que podrían acarrear consecuencias fatales. En consecuencia, sería deseable disponer de herramientas diagnósticas que permitieran identificar a los pacientes en riesgo de padecer una ETV como paso previo a identificar los candidatos a una profilaxis antitrombótica. De esta manera, podrían evitarse riesgos innecesarios al resto de pacientes. Por desgracia, actualmente no existen criterios firmes para identificar a los enfermos con CP en riesgo de experimentar una ETV una vez iniciada la QT. La escala más utilizada actualmente es la de Khorana, que considera la localización del tumor más una serie de variables clínicas y analíticas. Sin embargo, este modelo ha fracasado reiteradamente a la hora de estratificar el riesgo trombótico en los pacientes con CP. Otras escalas alternativas, construidas habitualmente mediante la adición de nuevas variables al algoritmo de Khorana, no han conseguido mejoras sustanciales. Así pues, el desarrollo de una herramienta capaz de cubrir esta laguna constituye una necesidad acuciante. Por otra parte, es probable que los condicionantes del riesgo de una ETV sean diferentes según el tipo de neoplasia. Por este motivo, es importante que los esfuerzos se centren en un tipo concreto de neoplasia maligna. El cáncer de pulmón no de células pequeñas (CPNCP) es el CP más frecuente y una entidad bien diferenciada, por lo que constituye un sustrato atractivo para este propósito. Con estas premisas, en la presente Tesis Doctoral planteamos la hipótesis de que la identificación de variables clínicas o biomarcadores que, determinados antes del inicio de la QT, se asociaran con el riesgo trombótico en una cohorte de pacientes con CPNCP, permitiría diseñar una escala capaz de identificar eficazmente a los enfermos con más riesgo de experimentar una ETV durante la QT y, por tanto, más susceptibles de beneficiarse de la terapia anticoagulante. Para estudiar esta hipótesis, nos propusimos reclutar una cohorte de enfermos con CPNCP, realizar en ellos las determinaciones pertinentes antes del inicio de la QT, seguirlos prospectivamente durante 12 meses y analizar, al final de dicho periodo, qué variables basales se asociaban independientemente con la ETV. Nuestro objetivo principal fue, por tanto, la identificación de estas variables para elaborar una escala predictiva de riesgo de ETV en este grupo de pacientes. El objetivo secundario más relevante fue la identificación de las variables basales asociadas con la mortalidad. Reclutamos a 90 pacientes con CPNCP, con una edad media de 62 años. El 87% eran hombres. Antes del inicio de la QT se determinaron biomarcadores circulantes, polimorfismos de genes asociados a la cascada de coagulación y variables clínicas. Dieciocho enfermos sufrieron un ETV durante el periodo de seguimiento. Los episodios fueron sobre todo sintomáticos y se presentaron básicamente como trombosis venosas profundas y/o embolismos pulmonares. Ni la histología ni el régimen citostático estuvieron asociados al riesgo trombótico. Un análisis de regresión de Cox multivariante permitió identificar a la fracción soluble de la P-selectina (sP-sel) y al factor VIII coagulante (FVIII) expresado como porcentaje como las únicas variables basales asociadas independientemente con el riesgo de ETV, con una hazard ratio (HR) e intervalos de confianza al 95% (IC 95%) de 66,4 (8,7-506,7) y 4,1 (1,2-14,7), respectivamente. La escala de predicción de riesgo trombótico construida con ellas mediante el método de Sullivan, llamada escala Thrombo-NSCLC, fue capaz de identificar eficazmente a los pacientes que experimentarían una ETV, con un área bajo la curva (IC 95%) de 0,93 (0,87-0,98), una sensibilidad del 94,4% (IC 95% 91,1-97,8) y una especificidad del 93,1% (IC 95% 88,7-95,2). Ni la escala de Khorana ni otras más recientes consiguieron identificar correctamente a nuestros pacientes con riesgo de ETV, a excepción del modelo TiC-ONCO que consiguió seleccionar a los pacientes de alto riesgo trombótico. Finalmente, las variables asociadas de modo independiente con la mortalidad fueron la concentración basal de sP-sel, el dímero D, el grado histológico G3, el estadio IV y haber sufrido una ETV durante el seguimiento. En definitiva, hemos identificado a sP-sel y FVIII (%) como dos variables cuyos niveles basales, especialmente los de la primera, identifican al paciente con riesgo trombótico entre los pacientes con CPNCP que inician QT. Los resultados obtenidos con la escala Thrombo-NSCLC, cimentada en estas variables, invitan a validar, en series independientes, su utilidad como herramienta para la práctica clínica diaria.