Biomarcadores séricos y genómicos predictores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico en tratamiento quimioterápico ambulatorio
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Universidad de Granada
Departamento
Universidad de Granada.; Universidad de Granada. Programa de Doctorado en Biología Fundamental y de SistemasMateria
Biomarcadores séricos Biomarcadores genómicos Predictores de riesgo Enfermedad tromboembólica venosa Cáncer de pulmón Tratamiento quimioterápico ambulatorio
Fecha
2021Fecha lectura
2021-02-03Referencia bibliográfica
Castellón Rubio, Victoria Eugenia. Biomarcadores séricos y genómicos predictores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico en tratamiento quimioterápico ambulatorio. Granada: Universidad de Granada, 2021. [http://hdl.handle.net/10481/66414]
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Tesis Univ. Granada.Resumen
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una complicación clásica en
pacientes con cáncer de pulmón (CP), particularmente tras el inicio de la
quimioterapia (QT). Su aparición provoca la interrupción del tratamiento citostático,
un incremento de la mortalidad, un empeoramiento de la calidad de vida y un
aumento de los ingresos hospitalarios. La ETV se puede prevenir mediante
profilaxis farmacológica. Sin embargo, ésta puede favorecer la aparición de
eventos hemorrágicos que podrían acarrear consecuencias fatales. En
consecuencia, sería deseable disponer de herramientas diagnósticas que
permitieran identificar a los pacientes en riesgo de padecer una ETV como paso
previo a identificar los candidatos a una profilaxis antitrombótica. De esta manera,
podrían evitarse riesgos innecesarios al resto de pacientes. Por desgracia,
actualmente no existen criterios firmes para identificar a los enfermos con CP en
riesgo de experimentar una ETV una vez iniciada la QT. La escala más utilizada
actualmente es la de Khorana, que considera la localización del tumor más una
serie de variables clínicas y analíticas. Sin embargo, este modelo ha fracasado
reiteradamente a la hora de estratificar el riesgo trombótico en los pacientes con
CP. Otras escalas alternativas, construidas habitualmente mediante la adición de
nuevas variables al algoritmo de Khorana, no han conseguido mejoras
sustanciales. Así pues, el desarrollo de una herramienta capaz de cubrir esta
laguna constituye una necesidad acuciante. Por otra parte, es probable que los
condicionantes del riesgo de una ETV sean diferentes según el tipo de neoplasia.
Por este motivo, es importante que los esfuerzos se centren en un tipo concreto de
neoplasia maligna. El cáncer de pulmón no de células pequeñas (CPNCP) es el
CP más frecuente y una entidad bien diferenciada, por lo que constituye un
sustrato atractivo para este propósito.
Con estas premisas, en la presente Tesis Doctoral planteamos la hipótesis de que
la identificación de variables clínicas o biomarcadores que, determinados antes del inicio de la QT, se asociaran con el riesgo trombótico en una cohorte de pacientes
con CPNCP, permitiría diseñar una escala capaz de identificar eficazmente a los
enfermos con más riesgo de experimentar una ETV durante la QT y, por tanto,
más susceptibles de beneficiarse de la terapia anticoagulante. Para estudiar esta
hipótesis, nos propusimos reclutar una cohorte de enfermos con CPNCP, realizar
en ellos las determinaciones pertinentes antes del inicio de la QT, seguirlos
prospectivamente durante 12 meses y analizar, al final de dicho periodo, qué
variables basales se asociaban independientemente con la ETV. Nuestro objetivo
principal fue, por tanto, la identificación de estas variables para elaborar una
escala predictiva de riesgo de ETV en este grupo de pacientes. El objetivo
secundario más relevante fue la identificación de las variables basales asociadas
con la mortalidad.
Reclutamos a 90 pacientes con CPNCP, con una edad media de 62 años. El 87%
eran hombres. Antes del inicio de la QT se determinaron biomarcadores
circulantes, polimorfismos de genes asociados a la cascada de coagulación y
variables clínicas. Dieciocho enfermos sufrieron un ETV durante el periodo de
seguimiento. Los episodios fueron sobre todo sintomáticos y se presentaron
básicamente como trombosis venosas profundas y/o embolismos pulmonares. Ni
la histología ni el régimen citostático estuvieron asociados al riesgo trombótico. Un
análisis de regresión de Cox multivariante permitió identificar a la fracción soluble
de la P-selectina (sP-sel) y al factor VIII coagulante (FVIII) expresado como
porcentaje como las únicas variables basales asociadas independientemente con
el riesgo de ETV, con una hazard ratio (HR) e intervalos de confianza al 95% (IC
95%) de 66,4 (8,7-506,7) y 4,1 (1,2-14,7), respectivamente. La escala de
predicción de riesgo trombótico construida con ellas mediante el método de
Sullivan, llamada escala Thrombo-NSCLC, fue capaz de identificar eficazmente a
los pacientes que experimentarían una ETV, con un área bajo la curva (IC 95%) de 0,93 (0,87-0,98), una sensibilidad del 94,4% (IC 95% 91,1-97,8) y una
especificidad del 93,1% (IC 95% 88,7-95,2). Ni la escala de Khorana ni otras más
recientes consiguieron identificar correctamente a nuestros pacientes con riesgo
de ETV, a excepción del modelo TiC-ONCO que consiguió seleccionar a los
pacientes de alto riesgo trombótico. Finalmente, las variables asociadas de modo
independiente con la mortalidad fueron la concentración basal de sP-sel, el dímero
D, el grado histológico G3, el estadio IV y haber sufrido una ETV durante el
seguimiento.
En definitiva, hemos identificado a sP-sel y FVIII (%) como dos variables cuyos
niveles basales, especialmente los de la primera, identifican al paciente con riesgo
trombótico entre los pacientes con CPNCP que inician QT. Los resultados
obtenidos con la escala Thrombo-NSCLC, cimentada en estas variables, invitan a
validar, en series independientes, su utilidad como herramienta para la práctica
clínica diaria.