Aplicaciones farmacéuticas de aluminosilicatos mesoporosos: estudio de arcillas fibrosas (sepiolita y palygorskita) en geles con agua mineromedicinal
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García Villén, FátimaEditorial
Universidad de Granada
Director
Viseras Iborra, César AntonioDepartamento
Universidad de Granada.; Universidad de Granada. Programa de Doctorado en FarmaciaMateria
Arcillas fibrosas Aplicación farmacéutica Aluminosilicatos mesoporosos Sepiolita Palygorskita Agua mineromedicinal Geles
Fecha
2021Fecha lectura
2020-12-03Referencia bibliográfica
García Villén, Fátima. Aplicaciones farmacéuticas de aluminosilicatos mesoporosos: estudio de arcillas fibrosas (sepiolita y palygorskita) en geles con agua mineromedicinal. Granada: Universidad de Granada, 2021. [http://hdl.handle.net/10481/65331]
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Tesis Univ. Granada.; Plan Nacional de I+D+i CGL2016-80833-R; Junta de Andalucía P18-RT-3786; Grupo de Investigación CTS-946; FPU15/01577Resumen
Los aluminosilicatos son un amplio grupo de materiales mesoporosos
en los que se incluyen tanto sustancias naturales como sintéticas y que
presentan numerosas aplicaciones, muchas de ellas derivadas de sus
características superficiales, y en particular de su porosidad y elevada
superficie específica. Entre estos materiales, ocupan un lugar relevante los de
origen natural, incluyendo, entre otros, las zeolitas naturales y algunos
minerales de la arcilla. En nuestro caso, los aluminosilicatos de estudio
pertenecen a las denominadas “arcillas especiales”, concretamente a las
arcillas fibrosas, que son usadas como excipientes. En concreto, estas arcillas
fibrosas son usadas en la formulación de hidrogeles de administración tópica
empleados en distintos tratamientos. Un tipo particular de estos hidrogeles
inorgánicos son aquellos en que el agua es mineromedicinal. Las acciones
bioquímicas de estos hidrogeles con aguas mineromedicinales dependerán de
la cantidad y velocidad con que los componentes disueltos penetran y/o
permean a través de la piel. Los estudios centrados en la presencia de iones
metálicos susceptibles de tener efectos biológicos (positivos o negativos)
cuando se aplican estos geles son escasos y hasta la fecha poco concluyentes.
Paralelamente, los materiales inorgánicos han demostrado ser útiles en el
tratamiento de heridas de difícil curación.
Con estas premisas, el objetivo general de la tesis fue diseñar sistemas
de tipo hidrogel constituidos por arcillas fibrosas y agua mineromedicinal
destinados a su aplicación en heridas de difícil curación. En primer lugar, se
hizo una profunda revisión del empleo de las arcillas especiales en sistemas
de liberación modificada, con especial atención en formas farmacéuticas
tópicas. Asimismo, se revisó el potencial de estos materiales inorgánicos en la
curación de heridas. Se puso a punto la metodología específica necesaria para
establecer la estabilidad, seguridad y eficacia de hidrogeles inorgánicos, así
como para evaluar específicamente los efectos en heridas. De esta forma, se
diseñaron hidrogeles preparados con dos aguas mineromedicinales y dos
arcillas fibrosas (sepiolita y palygorskita). Tanto los excipientes como los
hidrogeles fueron ampliamente caracterizados empleando difracción de rayos
X, fluorescencia de rayos X, análisis térmicos, espectroscopía infrarroja,
microscopia electrónica, estudios reológicos y ensayos específicos de velocidad de enfriamiento. Especial atención se prestó a la pureza de las
arcillas (identidad, pureza y riqueza del excipiente empleado) y al
comportamiento reológico y estabilidad de las formulaciones semisólidas.
Conocidos estos parámetros técnicos, se estudió la biocompatibilidad in vitro
de los hidrogeles, así como la actividad in vitro de los hidrogeles en la curación
de heridas empleando cultivos celulares de fibroblastos y ensayos de cierre de
heridas. Algunas formulaciones demostraron una alta eficacia terapéutica,
por lo que se profundizó en el estudio de los mecanismos implicados en estos
efectos. En concreto se llevaron a cabo estudios de liberación de elementos
presentes en los hidrogeles mediante celdas de Franz, evaluando tanto los
potenciales efectos adversos asociados a determinados componentes como
aquellos que permiten explicar la actividad terapéutica sobre la piel, y más
concretamente sobre la curación de heridas. La cuantificación de los
elementos liberados se hizo mediante espectrometría de plasma de
acoplamiento inductivo (ICP), tanto óptico como de masas, alcanzando
sensibilidades de partes por trillón.
Los resultados del estudio realizado permiten concluir que formulaciones de
tipo hidrogel constituidas por arcillas de elevada pureza y agua
mineromedicinal muestran efectos terapéuticos relevantes en la curación de
heridas, determinados por la presencia de elementos químicos que son
liberados desde el hidrogel a la piel. En particular, el calcio, sodio, potasio y
magnesio en determinadas concentraciones favorecen la proliferación y
movilidad de fibroblastos. Otros elementos como el zinc en determinada
proporción con el calcio presentaban efectos proliferativos. La seguridad de
las formulaciones fue evaluada para asegurar la ausencia de liberación de
elementos que pueden comprometer el empleo, tales como metales pesados,
que están de forma natural en los componentes de los hidrogeles inorgánicos
estudiados. Aluminosilicates are a wide group of mesoporous materials of natural
or synthetic origin. Aluminosilicates have numerous uses and applications
mainly due to their surface properties such as porosity and high specific
surface. Natural ones are those with higher relevance, such as natural zeolites
and clay minerals. In the present study, “special clays” and, more particularly,
fibrous clays (sepiolite and palygorskite) are used as excipients of topical
hydrogels. A particular case of clay hydrogels are those prepared with natural
spring water (mineromedicinal water). Biochemical activity depends on the
amount and rate of release and permeation of the dissolved components.
Studies dealing with therapeutic effects (either positive or negatives) ascribed
to chemical elements in the formulation are currently scarce and inconclusive.
Nonetheless, inorganic materials have proven to be useful in wound healing
treatments.
All that being said, the general objective of this PhD thesis was the
design of hydrogels made of fibrous clays and spring waters as wound
healing formulations. Firstly, a deep and detailed review of clay minerals as
drug delivery systems, both in general and for topical formulations
specifically, was performed. Moreover, the roles and uses of natural inorganic
ingredients have also been reviewed. Secondly, the specific methodology for
the study of stability, safety, hydrogel efficacy and wound healing activity
were optimized. Therefore, fibrous clays/spring water hydrogels were
prepared. Both clays, sepiolite and palygorskite, were deeply characterised by
means of X-ray diffraction, X-ray fluorescence, thermal analysis, infrared
spectroscopy, electronic microscopy, rheology and cooling kinetics. Special
attention was paid to the purity of clay minerals (identity, purity and richness)
and to the rheology and stability of the semisolid formulations. All the
previous known and optimized, the in vitro biocompatibility was assessed
together with the activity of hydrogels during in vitro wound closure (often
known as “scratch assay”), all of the studies performed with fibroblasts
cultures. Some systems demonstrated to have a high therapeutic activity,
which incited to delve into the possible mechanisms of action. More
particularly, release studies of elements present in the hydrogels were
performed by means of Franz cells. Potential effects, either positive (elements potentially involved in wound healing) or negative (evaluation of the release
of hazardous elements), were addressed. To do so, released elements were
quantified by means of inductively coupled plasma spectrometry (ICP-OES
and ICP-MS), which allowed a sensitivity of parts per trillion.
The results of the present study led to conclude that hydrogels
semisolid formulations made of high purity clay minerals and spring waters
shown relevant wound healing therapeutic effects. Those effects have been
ascribed to the presence and release of certain chemical elements. In
particular, calcium, sodium, potassium and magnesium are released in
concentrations able to improve wound healing. Other elements such as zinc,
released in a certain amount and with a certain Zn:Ca ratio, enhanced
fibroblasts proliferation. The safety of the hydrogels was also confirmed due
to the low or absent release of hazardous elements (such as heavy metals),
even if most of them are naturally present in the pristine ingredients.