Aplicaciones farmacéuticas de aluminosilicatos mesoporosos: estudio de arcillas fibrosas (sepiolita y palygorskita) en geles con agua mineromedicinal García Villén, Fátima Viseras Iborra, César Antonio Universidad de Granada. Universidad de Granada. Programa de Doctorado en Farmacia Arcillas fibrosas Aplicación farmacéutica Aluminosilicatos mesoporosos Sepiolita Palygorskita Agua mineromedicinal Geles Los aluminosilicatos son un amplio grupo de materiales mesoporosos en los que se incluyen tanto sustancias naturales como sintéticas y que presentan numerosas aplicaciones, muchas de ellas derivadas de sus características superficiales, y en particular de su porosidad y elevada superficie específica. Entre estos materiales, ocupan un lugar relevante los de origen natural, incluyendo, entre otros, las zeolitas naturales y algunos minerales de la arcilla. En nuestro caso, los aluminosilicatos de estudio pertenecen a las denominadas “arcillas especiales”, concretamente a las arcillas fibrosas, que son usadas como excipientes. En concreto, estas arcillas fibrosas son usadas en la formulación de hidrogeles de administración tópica empleados en distintos tratamientos. Un tipo particular de estos hidrogeles inorgánicos son aquellos en que el agua es mineromedicinal. Las acciones bioquímicas de estos hidrogeles con aguas mineromedicinales dependerán de la cantidad y velocidad con que los componentes disueltos penetran y/o permean a través de la piel. Los estudios centrados en la presencia de iones metálicos susceptibles de tener efectos biológicos (positivos o negativos) cuando se aplican estos geles son escasos y hasta la fecha poco concluyentes. Paralelamente, los materiales inorgánicos han demostrado ser útiles en el tratamiento de heridas de difícil curación. Con estas premisas, el objetivo general de la tesis fue diseñar sistemas de tipo hidrogel constituidos por arcillas fibrosas y agua mineromedicinal destinados a su aplicación en heridas de difícil curación. En primer lugar, se hizo una profunda revisión del empleo de las arcillas especiales en sistemas de liberación modificada, con especial atención en formas farmacéuticas tópicas. Asimismo, se revisó el potencial de estos materiales inorgánicos en la curación de heridas. Se puso a punto la metodología específica necesaria para establecer la estabilidad, seguridad y eficacia de hidrogeles inorgánicos, así como para evaluar específicamente los efectos en heridas. De esta forma, se diseñaron hidrogeles preparados con dos aguas mineromedicinales y dos arcillas fibrosas (sepiolita y palygorskita). Tanto los excipientes como los hidrogeles fueron ampliamente caracterizados empleando difracción de rayos X, fluorescencia de rayos X, análisis térmicos, espectroscopía infrarroja, microscopia electrónica, estudios reológicos y ensayos específicos de velocidad de enfriamiento. Especial atención se prestó a la pureza de las arcillas (identidad, pureza y riqueza del excipiente empleado) y al comportamiento reológico y estabilidad de las formulaciones semisólidas. Conocidos estos parámetros técnicos, se estudió la biocompatibilidad in vitro de los hidrogeles, así como la actividad in vitro de los hidrogeles en la curación de heridas empleando cultivos celulares de fibroblastos y ensayos de cierre de heridas. Algunas formulaciones demostraron una alta eficacia terapéutica, por lo que se profundizó en el estudio de los mecanismos implicados en estos efectos. En concreto se llevaron a cabo estudios de liberación de elementos presentes en los hidrogeles mediante celdas de Franz, evaluando tanto los potenciales efectos adversos asociados a determinados componentes como aquellos que permiten explicar la actividad terapéutica sobre la piel, y más concretamente sobre la curación de heridas. La cuantificación de los elementos liberados se hizo mediante espectrometría de plasma de acoplamiento inductivo (ICP), tanto óptico como de masas, alcanzando sensibilidades de partes por trillón. Los resultados del estudio realizado permiten concluir que formulaciones de tipo hidrogel constituidas por arcillas de elevada pureza y agua mineromedicinal muestran efectos terapéuticos relevantes en la curación de heridas, determinados por la presencia de elementos químicos que son liberados desde el hidrogel a la piel. En particular, el calcio, sodio, potasio y magnesio en determinadas concentraciones favorecen la proliferación y movilidad de fibroblastos. Otros elementos como el zinc en determinada proporción con el calcio presentaban efectos proliferativos. La seguridad de las formulaciones fue evaluada para asegurar la ausencia de liberación de elementos que pueden comprometer el empleo, tales como metales pesados, que están de forma natural en los componentes de los hidrogeles inorgánicos estudiados. Aluminosilicates are a wide group of mesoporous materials of natural or synthetic origin. Aluminosilicates have numerous uses and applications mainly due to their surface properties such as porosity and high specific surface. Natural ones are those with higher relevance, such as natural zeolites and clay minerals. In the present study, “special clays” and, more particularly, fibrous clays (sepiolite and palygorskite) are used as excipients of topical hydrogels. A particular case of clay hydrogels are those prepared with natural spring water (mineromedicinal water). Biochemical activity depends on the amount and rate of release and permeation of the dissolved components. Studies dealing with therapeutic effects (either positive or negatives) ascribed to chemical elements in the formulation are currently scarce and inconclusive. Nonetheless, inorganic materials have proven to be useful in wound healing treatments. All that being said, the general objective of this PhD thesis was the design of hydrogels made of fibrous clays and spring waters as wound healing formulations. Firstly, a deep and detailed review of clay minerals as drug delivery systems, both in general and for topical formulations specifically, was performed. Moreover, the roles and uses of natural inorganic ingredients have also been reviewed. Secondly, the specific methodology for the study of stability, safety, hydrogel efficacy and wound healing activity were optimized. Therefore, fibrous clays/spring water hydrogels were prepared. Both clays, sepiolite and palygorskite, were deeply characterised by means of X-ray diffraction, X-ray fluorescence, thermal analysis, infrared spectroscopy, electronic microscopy, rheology and cooling kinetics. Special attention was paid to the purity of clay minerals (identity, purity and richness) and to the rheology and stability of the semisolid formulations. All the previous known and optimized, the in vitro biocompatibility was assessed together with the activity of hydrogels during in vitro wound closure (often known as “scratch assay”), all of the studies performed with fibroblasts cultures. Some systems demonstrated to have a high therapeutic activity, which incited to delve into the possible mechanisms of action. More particularly, release studies of elements present in the hydrogels were performed by means of Franz cells. Potential effects, either positive (elements potentially involved in wound healing) or negative (evaluation of the release of hazardous elements), were addressed. To do so, released elements were quantified by means of inductively coupled plasma spectrometry (ICP-OES and ICP-MS), which allowed a sensitivity of parts per trillion. The results of the present study led to conclude that hydrogels semisolid formulations made of high purity clay minerals and spring waters shown relevant wound healing therapeutic effects. Those effects have been ascribed to the presence and release of certain chemical elements. In particular, calcium, sodium, potassium and magnesium are released in concentrations able to improve wound healing. Other elements such as zinc, released in a certain amount and with a certain Zn:Ca ratio, enhanced fibroblasts proliferation. The safety of the hydrogels was also confirmed due to the low or absent release of hazardous elements (such as heavy metals), even if most of them are naturally present in the pristine ingredients. 2021-01-12T08:49:15Z 2021-01-12T08:49:15Z 2021 2020-12-03 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis García Villén, Fátima. Aplicaciones farmacéuticas de aluminosilicatos mesoporosos: estudio de arcillas fibrosas (sepiolita y palygorskita) en geles con agua mineromedicinal. Granada: Universidad de Granada, 2021. [http://hdl.handle.net/10481/65331] 978-84-1306-711-7 http://hdl.handle.net/10481/65331 eng http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/ info:eu-repo/semantics/openAccess Atribución-NoComercial-SinDerivadas 3.0 España Universidad de Granada