Modelos experimentales de terapia génica para HIGM1 con vectores lentivirales transcripcionalmente regulados

Abstract

El trabajo que aquí se presenta como tesis doctoral pretende dilucidar si es posible emplear una metodología viable y efectiva de terapia génica para el síndrome de híper IgM ligado al cromosoma X. En él se ha continuado el desarrollo del protocolo de terapia génica para HIGM1 que empleamos previamente en otros estudios (Romero et al., 2011), tratando de profundizar en la comprensión de los patrones de expresión observados de CD154 y en los mecanismos moleculares y celulares subyacentes. De aquel trabajo nos interesó especialmente la relativa baja eficiencia mostrada por la expresión superficial de la proteína conseguida por el vector (Fig. 1.10), a pesar de lograr un número alto de integraciones del vector por célula y una buena tasa de transcripción del gen terapéutico. Esta tesis doctoral incluye un examen detallado de este problema y aborda algunos de los aspectos más intrigantes del mismo, que hasta la obtención de los resultados subsiguientes estuvieron sujetos a especulación. Entre otras cuestiones quisimos averiguar si los patrones de expresión observados con el vector terapéutico en células humanas (Romero et al., 2011) pueden extenderse a otras especies, permitiendo la aplicación de este sistema de terapia génica en otros modelos experimentales de HIGM1. De este modo, hemos tratado de resolver la cuestión de si las herramientas terapéuticas que hemos desarrollado son capaces de lograr en células no humanas una expresión regulada de trímeros CD154 funcionales que sea dependiente de activación, transitoria y tejido-específica o si dicho patrón es una característica particular de los linfocitos humanos.