Synthesis of tropane-based σ1 receptor antagonists with antiallodynic activity

Abstract

Siguiendo el concepto de restricción conformacional para obtener ligandos σ1 de alta afinidad, el anillo de piperidina del eliprodil se sustituyó por el sistema tropano bicíclico y se introdujo un doble enlace exocíclico. Los bencilidenetropanos 9 previstos se prepararon mediante la conversión de la tropanona 10 en la mezcla racémica de (Z)-14 y (E)-14. La reacción del racemato (Z)-14/(E)-14 con 2-feniloxirano enantioméricamente puro con configuración (R) o (S) proporcionó mezclas de β-aminoalcoholes diastereoméricos (R,Z)-9 y (R,E)-9, así como (S,Z)-9 y (S,E)-9, que se separaron mediante HPLC quiral, respectivamente. El análisis de la estructura cristalina mediante rayos X de (S,Z)-9 permitió la asignación inequívoca de la configuración de los cuatro estereoisómeros. En estudios de unión a receptores con radioligandos, (R,E)-9 y (S,Z)-9 mostraron una afinidad subnanomolar por σ1 con proporciones eudísmicas de 8,3 y 40. En ambos compuestos, la fracción 4-fluorofenilo está orientada hacia el C-5 configurado en (S) del sistema tropano. Ambos compuestos muestran una alta selectividad por el receptor σ1 sobre el subtipo σ2, pero una selectividad moderada sobre los receptores NMDA GluN2B. In vivo, (R,E)-9 (Ki(σ1) = 0,80 nM) mostró una alta actividad antialodínica en el ensayo de capsaicina. El efecto de (R,E)-9 podría revertirse mediante la preadministración del agonista σ1 PRE-084, lo que confirma la actividad antagonista σ1 de (R,E)-9.

Following the concept of conformational restriction to obtain high affinity σ1 ligands, the piperidine ring of eliprodil was replaced by the bicyclic tropane system and an exocyclic double bond was introduced. The envisaged benzylidenetropanes 9 were prepared by conversion of tropanone 10 into the racemic mixture of (Z)-14 and (E)-14. Reaction of racemate (Z)-14/(E)-14 with enantiomerically pure (R)- or (S)-configured 2-phenyloxirane provided mixtures of diastereomeric β-aminoalcohols (R,Z)-9 and (R,E)-9 as well as (S,Z)-9 and (S,E)-9, which were separated by chiral HPLC, respectively. X-ray crystal structure analysis of (S,Z)-9 allowed the unequivocal assignment of the configuration of all four stereoisomers. In receptor binding studies with radioligands, (R,E)-9 and (S,Z)-9 showed subnanomolar σ1 affinity with eudismic ratios of 8.3 and 40. In both compounds the 4-fluorophenyl moiety is oriented towards (S)-configured C-5 of the tropane system. Both compounds display high selectivity for the σ1 receptor over the σ2 subtype but moderate selectivity over GluN2B NMDA receptors. In vivo, (R,E)-9 (Ki(σ1) = 0.80 nM) showed high antiallodynic activity in the capsaicin assay. The effect of (R,E)-9 could be reversed by pre-administration of the σ1 agonist PRE-084 confirming the σ1 antagonistic activity of (R,E)-9.