Conformationally restricted σ1 receptor antagonists from (–)-isopulegol

Abstract

Antagonists at σ1 receptors have great potential for the treatment of neuropathic pain. Starting from monoterpene (−)-isopulegol (1), aminodiols 8−11 were obtained and transformed into bicyclic 13−16 andtricyclic ligands 19−22. Aminodiols 8−11 showed higher σ1 affinity than the corresponding bicyclic 13−16 and tricyclic derivatives 19−22. (R)-configuration in the side chain of aminodiols (8 and 10) led to higher σ1 affinity than (S)-configuration (9 and 11). 4-Benzylpiperidines (b-series) revealed higher σ1 affinity than 4-phenylbutylamines (a-series). Aminodiol 8b showed very high σ1 affinity (Ki = 1.2 nM), excellent selectivity over σ2 receptors, and promising logD7.4 (3.05) and lipophilic ligand efficiency (5.87) values. Molecular dynamics simulations were conducted to analyze the σ1 affinity and selectivity on an atomistic level. In the capsaicin assay, 8b exhibited similar antiallodynic activity to the prototypical σ1 antagonist S1RA. The antiallodynic activity of 8b was removed by co-application of the σ1 agonist PRE-084, proving σ1 antagonism being involved in the antiallodynic effect

Los antagonistas de los receptores σ1 poseen un gran potencial para el tratamiento del dolor neuropático. Partiendo del monoterpeno (−)-isopulegol (1), se obtuvieron los aminodioles 8–11, los cuales fueron transformados en ligandos bicíclicos 13–16 y tricíclicos 19–22. Los aminodioles 8–11 mostraron una mayor afinidad por σ1 que los correspondientes derivados bicíclicos 13–16 y tricíclicos 19–22. La configuración (R) en la cadena lateral de los aminodioles (8 y 10) dio lugar a una afinidad por σ1 superior a la de la configuración (S) (9 y 11). Las 4-bencilpiperidinas (serie b) revelaron una mayor afinidad por σ1 que las 4-fenilbutilaminas (serie a). El aminodiol 8b mostró una afinidad por σ1 muy alta ($K_{i} = 1.2$ nM), una excelente selectividad frente a los receptores σ2, y valores prometedores de logD7.4 (3.05) y de eficiencia de ligando lipofílico (5.87). Se realizaron simulaciones de dinámica molecular para analizar la afinidad y selectividad por σ1 a nivel atomístico. En el ensayo de capsaicina, el compuesto 8b exhibió una actividad antialodínica similar a la del antagonista σ1 prototípico, S1RA. La actividad antialodínica de 8b fue revertida mediante la coadministración del agonista σ1 PRE-084, demostrando que el antagonismo de σ1 está involucrado en el efecto antialodínico