Estudio de los polimorfismos en genes relacionados con la autofagia y su relación con el desarrollo y pronóstico de cáncer colorrectal

Abstract

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores con mayor incidencia y representa una de las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel mundial. A pesar de los avances en el conocimiento de la biología molecular de este tumor que ha llevado a una mejora en los procesos diagnósticos y terapéuticos, la tasa de mortalidad sigue siendo alta, lo que implica la necesidad urgente de mejorar aún más nuestra comprensión de los mecanismos moleculares y genéticos que subyacen a la carcinogénesis de este tipo de cáncer. Identificar y comprender mejor estos procesos es crucial para desarrollar estrategias de prevención más eficaces y tratamientos más personalizados. La autofagia, un proceso catabólico celular que permite la degradación y el reciclaje de componentes celulares, está involucrada en la regulación de la homeostasis celular y la respuesta a situaciones de estrés. Este mecanismo tiene una relación dual en el proceso de la carcinogénesis: por un lado, puede prevenir el daño celular que conduce a la transformación maligna y, por otro lado, sobre todo en etapas avanzadas del cáncer, las células tumorales pueden utilizar este mecanismo para sobrevivir a condiciones adversas. Con relación a esto y en el contexto del CCR, la autofagia no solo influye en la formación y progresión del tumor, sino que también podría impactar en la respuesta del tumor a los tratamientos, como la quimioterapia (QT). Para determinar la relación entre la autofagia y el CCR, nuestro trabajo se centra en la identificación de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en genes relacionados con la autofagia y su relación con la susceptibilidad al desarrollo de CCR y el pronóstico de los pacientes. Mediante un meta-análisis de datos de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) en cuatro grandes cohortes europeas, se investigó la influencia de estas variantes en el riesgo de CCR. Comprender cómo estas variantes genéticas podrían no solo predisponer al desarrollo del cáncer, sino también influir en el pronóstico y la respuesta a los tratamientos, proporcionaría un marco para futuros enfoques terapéuticos. Encontramos una asociación entre determinadas variantes genéticas en el gen DAPK2 y el riesgo de desarrollar CCR. Los portadores del alelo G de DAPK2rs11631973 mostraron una mayor susceptibilidad a desarrollar la enfermedad, posiblemente debido a la modulación de respuestas inmunitarias del huésped. Aunque el estudio no observó un impacto directo de estas variantes sobre el flujo de autofagia, observamos una correlación entre el alelo G de DAPK2rs11631973 y los niveles de interleuquina-1 beta (IL1b) tras la estimulación de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) con Staphylococcus aureus, el número de células B CD24+CD38+CD27+IgM+ circulantes y los niveles serológicos de en-RAGE. Estos datos sugerían una posible conexión entre el gen DAPK2 y la respuesta inmune en individuos genéticamente susceptibles. El análisis del gen ATG5 reveló que la variante ATG5rs546456 también está asociada con el riesgo de CCR. Esta variante parece influir en las respuestas inflamatorias, como se evidenció por los niveles aumentados del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e IL1β tras la estimulación de PBMCs con lipopolisacárido (LPS) en portadores del alelo T. Además, se observó que esta variante podría tener un impacto en la regulación de ciertas subpoblaciones celulares (CD14+CD16-) y en los niveles de ciertas proteínas inflamatorias en suero (CCL19) y hormonas (cortisol), lo que podría ser relevante en la progresión del CCR. Finalmente, el análisis del impacto de las variantes genéticas de la autofagia sobre el pronóstico de la enfermedad definido a través de la supervivencia global (SG) de los pacientes con CCR reveló que ciertos polimorfismos en los genes TP73, UVRAG y GRID2 asociaban con la SG de los pacientes. Estos resultados sugieren la implicación de estos genes en los mecanismos que determinan la progresión de la enfermedad y ponen de relevancia su importancia como posibles dianas terapéuticas. En definitiva, este trabajo destaca la importancia de investigar la relación entre las variantes genéticas en genes relacionados con la autofagia y el CCR. Los hallazgos sugieren que los loci DAPK2 y ATG5 podrían jugar un papel en la patogénesis del CCR a través de la modulación de las respuestas inmunitarias del huésped. Por otra parte, descubrimos que los loci TP73, UVRAG y GRID2 se asociaban con la SG y, por tanto, con el pronóstico de los pacientes, lo que sugería que estos genes podrían constituir nuevas dianas potenciales para el tratamiento de la enfermedad y el manejo de los pacientes. Considerando estos datos, resulta fundamental seguir trabajando en esta línea de investigación y explorar el potencial terapéutico relacionado con la autofagia en CCR.

Colorectal cancer (CRC) is one of the most prevalent tumors and represents one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. Despite advances in understanding the molecular biology of this tumor, which have led to improvements in diagnostic and therapeutic processes, the mortality rate remains high. This highlights the urgent need to further enhance our understanding of the molecular and genetic mechanisms underlying the carcinogenesis of this cancer type. Identifying and better understanding these processes is crucial for developing more effective prevention strategies and more personalized treatments. Autophagy, a cellular catabolic process that allows the degradation and recycling of cellular components, is involved in the regulation of cellular homeostasis and the response to stress conditions. This mechanism has a dual role in the carcinogenesis process: on the one hand, it can prevent cellular damage that leads to malignant transformation, and on the other hand, especially in advanced stages of cancer, tumor cells can use this mechanism to survive under adverse conditions. In this context, and specifically in CRC, autophagy not only influences tumor formation and progression but may also impact the tumor's response to treatments, such as chemotherapy. To determine the relationship between autophagy and CRC, our work focuses on identifying single nucleotide polymorphisms (SNPs) in autophagy-related genes and their association with susceptibility to develop CRC. Through a meta-analysis of genome-wide association study (GWAS) data from four large European cohorts, we investigated the influence of these variants on CRC risk. Understanding how these genetic variants may not only predispose to cancer development but also influence prognosis and treatment response would provide a framework for future therapeutic approaches. We found a significant association between a specific genetic variant in the DAPK2 gene and the risk of developing CRC. Carriers of the G allele of the DAPK2rs11631973 SNP showed increased susceptibility to developing the disease. Although the study did not observe a direct impact of this variant on autophagy flux, we found that the DAPK2rs11631973G allele was associated with interleukin-1 beta (IL1b) levels after the stimulation of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with Staphylococcus aureus, CD24+CD38+CD27+IgM+ B cell levels in blood and serum levels of en-RAGE, which suggested a possible connection between this gen and immune responses in genetically susceptible individuals. The analysis of the ATG5 gene revealed that the ATG5rs546456 variant was also associated with CRC risk. This variant appears to influence inflammatory responses, as evidenced by its correlation with levels of tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and IL1β following stimulation of PBMCs with lipopolysaccharide (LPS) in carriers of the T allele. Additionally, this variant had an impact on the regulation of classical monocytes (CD14+CD16- cells) and serum levels of CCL19 and cortisol, which could be relevant in CRC development. Finally, we also analyzed whether autophagy-related variants could influence overall survival (OS). Our results showed that genetic variants within the TP73, UVRAG and GRID2 associated with OS of CRC patients. These results pointed to a role of these genes in determining disease progression and underlined their importance as potential therapeutic targets for CRC treatment. In conclusion, this work highlights the importance of investigating the relationship between genetic variants in autophagy-related genes and CRC risk. The findings suggest that the DAPK2 and ATG5 loci may play a role in CRC pathogenesis through the modulation of host immune responses, which could have prognostic implications for patients. On the other hand, we found that the TP73, UVRAG and GRID2 loci were associated with OS, which suggested that these genes might constitute potential new targets for disease treatment and patient management. According to these results, it seems to be interesting to continue working on this research line and to explore the therapeutic potential related to these molecular pathways in CRC.