@misc{10481/102618,
year = {2025},
url = {https://hdl.handle.net/10481/102618},
abstract = {El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores con mayor incidencia y representa
una de las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel mundial. A pesar de los avances
en el conocimiento de la biología molecular de este tumor que ha llevado a una mejora en los
procesos diagnósticos y terapéuticos, la tasa de mortalidad sigue siendo alta, lo que implica
la necesidad urgente de mejorar aún más nuestra comprensión de los mecanismos
moleculares y genéticos que subyacen a la carcinogénesis de este tipo de cáncer. Identificar
y comprender mejor estos procesos es crucial para desarrollar estrategias de prevención más
eficaces y tratamientos más personalizados.
La autofagia, un proceso catabólico celular que permite la degradación y el reciclaje
de componentes celulares, está involucrada en la regulación de la homeostasis celular y la
respuesta a situaciones de estrés. Este mecanismo tiene una relación dual en el proceso de la
carcinogénesis: por un lado, puede prevenir el daño celular que conduce a la transformación
maligna y, por otro lado, sobre todo en etapas avanzadas del cáncer, las células tumorales
pueden utilizar este mecanismo para sobrevivir a condiciones adversas. Con relación a esto
y en el contexto del CCR, la autofagia no solo influye en la formación y progresión del tumor,
sino que también podría impactar en la respuesta del tumor a los tratamientos, como la
quimioterapia (QT).
Para determinar la relación entre la autofagia y el CCR, nuestro trabajo se centra en
la identificación de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en genes relacionados con la
autofagia y su relación con la susceptibilidad al desarrollo de CCR y el pronóstico de los
pacientes. Mediante un meta-análisis de datos de estudios de asociación del genoma completo
(GWAS) en cuatro grandes cohortes europeas, se investigó la influencia de estas variantes
en el riesgo de CCR. Comprender cómo estas variantes genéticas podrían no solo predisponer
al desarrollo del cáncer, sino también influir en el pronóstico y la respuesta a los tratamientos,
proporcionaría un marco para futuros enfoques terapéuticos.
Encontramos una asociación entre determinadas variantes genéticas en el gen DAPK2
y el riesgo de desarrollar CCR. Los portadores del alelo G de DAPK2rs11631973 mostraron
una mayor susceptibilidad a desarrollar la enfermedad, posiblemente debido a la modulación de respuestas inmunitarias del huésped. Aunque el estudio no observó un impacto directo de
estas variantes sobre el flujo de autofagia, observamos una correlación entre el alelo G de
DAPK2rs11631973 y los niveles de interleuquina-1 beta (IL1b) tras la estimulación de
células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) con Staphylococcus aureus, el número
de células B CD24+CD38+CD27+IgM+ circulantes y los niveles serológicos de en-RAGE.
Estos datos sugerían una posible conexión entre el gen DAPK2 y la respuesta inmune en
individuos genéticamente susceptibles.
El análisis del gen ATG5 reveló que la variante ATG5rs546456 también está asociada
con el riesgo de CCR. Esta variante parece influir en las respuestas inflamatorias, como se
evidenció por los niveles aumentados del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e IL1β tras
la estimulación de PBMCs con lipopolisacárido (LPS) en portadores del alelo T. Además, se
observó que esta variante podría tener un impacto en la regulación de ciertas subpoblaciones
celulares (CD14+CD16-) y en los niveles de ciertas proteínas inflamatorias en suero (CCL19)
y hormonas (cortisol), lo que podría ser relevante en la progresión del CCR.
Finalmente, el análisis del impacto de las variantes genéticas de la autofagia sobre el
pronóstico de la enfermedad definido a través de la supervivencia global (SG) de los
pacientes con CCR reveló que ciertos polimorfismos en los genes TP73, UVRAG y GRID2
asociaban con la SG de los pacientes. Estos resultados sugieren la implicación de estos genes
en los mecanismos que determinan la progresión de la enfermedad y ponen de relevancia su
importancia como posibles dianas terapéuticas.
En definitiva, este trabajo destaca la importancia de investigar la relación entre las
variantes genéticas en genes relacionados con la autofagia y el CCR. Los hallazgos sugieren
que los loci DAPK2 y ATG5 podrían jugar un papel en la patogénesis del CCR a través de la
modulación de las respuestas inmunitarias del huésped. Por otra parte, descubrimos que los
loci TP73, UVRAG y GRID2 se asociaban con la SG y, por tanto, con el pronóstico de los
pacientes, lo que sugería que estos genes podrían constituir nuevas dianas potenciales para el
tratamiento de la enfermedad y el manejo de los pacientes. Considerando estos datos, resulta
fundamental seguir trabajando en esta línea de investigación y explorar el potencial
terapéutico relacionado con la autofagia en CCR.},
abstract = {Colorectal cancer (CRC) is one of the most prevalent tumors and represents one of
the leading causes of cancer-related mortality worldwide. Despite advances in understanding
the molecular biology of this tumor, which have led to improvements in diagnostic and
therapeutic processes, the mortality rate remains high. This highlights the urgent need to
further enhance our understanding of the molecular and genetic mechanisms underlying the
carcinogenesis of this cancer type. Identifying and better understanding these processes is
crucial for developing more effective prevention strategies and more personalized treatments.
Autophagy, a cellular catabolic process that allows the degradation and recycling of
cellular components, is involved in the regulation of cellular homeostasis and the response
to stress conditions. This mechanism has a dual role in the carcinogenesis process: on the one
hand, it can prevent cellular damage that leads to malignant transformation, and on the other
hand, especially in advanced stages of cancer, tumor cells can use this mechanism to survive
under adverse conditions. In this context, and specifically in CRC, autophagy not only
influences tumor formation and progression but may also impact the tumor's response to
treatments, such as chemotherapy.
To determine the relationship between autophagy and CRC, our work focuses on
identifying single nucleotide polymorphisms (SNPs) in autophagy-related genes and their
association with susceptibility to develop CRC. Through a meta-analysis of genome-wide
association study (GWAS) data from four large European cohorts, we investigated the
influence of these variants on CRC risk. Understanding how these genetic variants may not
only predispose to cancer development but also influence prognosis and treatment response
would provide a framework for future therapeutic approaches.
We found a significant association between a specific genetic variant in the DAPK2
gene and the risk of developing CRC. Carriers of the G allele of the DAPK2rs11631973 SNP
showed increased susceptibility to developing the disease. Although the study did not
observe a direct impact of this variant on autophagy flux, we found that the
DAPK2rs11631973G allele was associated with interleukin-1 beta (IL1b) levels after the
stimulation of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with Staphylococcus aureus, CD24+CD38+CD27+IgM+ B cell levels in blood and serum levels of en-RAGE, which
suggested a possible connection between this gen and immune responses in genetically
susceptible individuals.
The analysis of the ATG5 gene revealed that the ATG5rs546456 variant was also
associated with CRC risk. This variant appears to influence inflammatory responses, as
evidenced by its correlation with levels of tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and IL1β
following stimulation of PBMCs with lipopolysaccharide (LPS) in carriers of the T allele.
Additionally, this variant had an impact on the regulation of classical monocytes
(CD14+CD16- cells) and serum levels of CCL19 and cortisol, which could be relevant in
CRC development.
Finally, we also analyzed whether autophagy-related variants could influence overall
survival (OS). Our results showed that genetic variants within the TP73, UVRAG and GRID2
associated with OS of CRC patients. These results pointed to a role of these genes in
determining disease progression and underlined their importance as potential therapeutic
targets for CRC treatment.
In conclusion, this work highlights the importance of investigating the relationship
between genetic variants in autophagy-related genes and CRC risk. The findings suggest that
the DAPK2 and ATG5 loci may play a role in CRC pathogenesis through the modulation of
host immune responses, which could have prognostic implications for patients. On the other
hand, we found that the TP73, UVRAG and GRID2 loci were associated with OS, which
suggested that these genes might constitute potential new targets for disease treatment and
patient management. According to these results, it seems to be interesting to continue
working on this research line and to explore the therapeutic potential related to these
molecular pathways in CRC.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
publisher = {Universidad de Granada},
title = {Estudio de los polimorfismos en genes relacionados con la autofagia y su relación con el desarrollo y pronóstico de cáncer colorrectal},
author = {García Verdejo, Francisco José},
}