Retrovirus targeting by tropism restriction to melanoma cells

Abstract

Este trabajo sigue en la línea de desarrollar estrategias para redirigir los vectores retrovirales a células tumorales. Dado que previamente se había generado vectores redirigidos con cierta selectividad, pero baja eficacia, el objetivo de este estudio era lograr una modificación genética eficaz y altamente específica. Para ello nos centramos en células de melanoma y nos basamos en la estrategia de restricción del tropismo (mencionada en la aportación 4). Se generó una proteína de la envuelta quimérica fusionando un anticuerpo de fragmento variable de cadena única (scFv) que reconocía un antígeno de melanoma con la proteína de la envuelta del virus anfotrópico. Entre estas dos proteínas se incluyó un polipéptido bisagra que bloqueaba la interacción de la envuelta con su receptor y, además, un sitio de corte de la metaloproteasa de matriz, MMP (altamente expresada en tumores). A esta estrategia la llamamos estrategia unión-bloqueo-corte. Los virus modificados sólo se unían a las células que expresaban el antígeno de melanoma, ya que la inclusión de la bisagra rica en prolina impedía la unión viral a la envoltura del virus anfotrópico (o al menos su entrada a la célula). Tras la unión al HMW-MAA, la MMP presente en la membrana de las células de melanoma eliminaba el scFv y la bisagra, permitiendo la infección de forma eficiente y especifica.