Clinical characterization and molecular genetics of vestibular migraine patients

Abstract

Tinnitus, the perception of sound without an external source, is a multifaceted condition with significant variability in its demographic and clinical presentations. Vestibular migraine (VM) is characterized by concurrent activation of vestibular and cranial nociceptive pathways. Despite its prevalence, the mechanisms of VM remain poorly understood, and a potential genetic contribution has yet to be fully described. This thesis aimed to identify patients with VM and tinnitus, examine the relationship between hyperacusis and tinnitus in VM and explore genetics through exome sequencing studies. First, a cross-sectional study assessed the profile of 434 chronic tinnitus patients using the ESIT-SQ, comparing online and hospital responses via age-based clustering. Next, we estimated tinnitus and hyperacusis prevalence in 51 VM patients, analyzing their association with hearing loss, anxiety, and depression through audiological, psychoacoustic, and psychometric assessments. Finally, we analyzed exome sequencing datasets in four families with multiple VM cases. In the tinnitus cohort, we found significant differences in education level, tinnitus-related hearing disorders, sleep difficulties, dyslipidemia, and various tinnitus characteristics, partially adjusted for age. In the VM cohort, 75% of patients reported tinnitus, most commonly at 8000Hz, with no difference in hearing thresholds between those with and without tinnitus. Hyperacusis was present in 60% of VM patients and was linked to higher THI scores and increased anxiety and depression. Familial VM showed significant symptoms variability, even within the same family. Whole exome sequencing identified numerous variants shared among affected family members, including two missense mutations in family 4 in the ANK3 gene. Accordingly, this thesis emphasizes the limited reliability of self-reported tinnitus surveys for phenotyping and the need for further clinical evaluations. The age-based clustering of clinical profiles provides a valuable tool for comparing ESIT-SQ responses among tinnitus subgroups. The prevalence of tinnitus among VM patients, independent of standard audiogram hearing loss, and its significant association with hyperacusis, anxiety, and depression could have profound implications for patient care. Finally, exome sequencing through familial studies may identify new candidate genes and offer further insights into VM pathophysiology.

Los acúfenos son la percepción de sonido sin una fuente externa, presentan una variabilidad significativa en sus manifestaciones. La migraña vestibular (MV) se caracteriza por la activación simultánea de vías vestibulares y nociceptivas craneales. A pesar de su prevalencia, los mecanismos de la MV y su posible contribución genética no se comprenden completamente. Esta tesis tiene como objetivo identificar pacientes con MV y acúfenos, explorar la relación entre hiperacusia y acúfenos en la MV, y examinar la genética a través de estudios de secuenciación del exoma. Primero, se realizó un estudio transversal para analizar el perfil de 434 pacientes con acúfenos crónicos usando el ESIT-SQ, comparando respuestas en línea y en el hospital según la edad. Luego, se estimó la prevalencia de acúfenos e hiperacusia en 51 pacientes con MV, analizando su relación con pérdida auditiva, ansiedad y depresión mediante evaluaciones audiológicas y psicométricas. Finalmente, se analizaron datos de secuenciación del exoma en cuatro familias con casos múltiples de MV. En la cohorte de acúfenos, se encontraron diferencias significativas en el nivel educativo, trastornos auditivos relacionados, dificultades para dormir y dislipidemia, ajustadas por edad. En la cohorte de MV, el 75% de los pacientes reportaron acúfenos, comúnmente a 8000Hz, sin diferencias en umbrales auditivos. La hiperacusia se presentó en el 60% de los pacientes con MV, asociándose con mayor ansiedad y depresión. La MV familiar mostró variabilidad significativa de síntomas. La secuenciación del exoma identificó variantes compartidas en el gen ANK3 en una familia. Esta tesis resalta la limitada fiabilidad de las encuestas autoinformadas de acúfenos y la necesidad de evaluaciones clínicas adicionales. La agrupación por edad proporciona una herramienta valiosa para comparar subgrupos de acúfenos. La alta prevalencia de acúfenos entre los pacientes con MV y su asociación con hiperacusia, ansiedad y depresión tiene importantes implicaciones clínicas. Finalmente, la secuenciación del exoma puede identificar nuevos genes y ofrecer más información sobre la fisiopatología de la MV.