Papel de cortistatina en la dinámica neuroinmunológica en el adulto en condiciones fisiológicas y patológicas

Abstract

El envejecimiento es un proceso complejo que afecta especialmente al sistema inmunológico (SI) y al sistema nervioso central (SNC), provocando enfermedades crónicas con altos costes personales y sociales. Actualmente, no existen modelos preclínicos que reflejen la complejidad neuroinmunológica de estas enfermedades, ni tratamientos, ni biomarcadores adecuados. Esto se debe a que pocos modelos consideran la interacción y desregulación entre el SI y el SNC durante el envejecimiento, limitando la comprensión de las bases moleculares del envejecimiento fisiológico y patológico y la identificación de mediadores comunes entre SI y SNC. Estudios previos sugieren que cortistatina, un neuropéptido producido por ambos sistemas y con receptores específicos, podría regular la comunicación SI-SNC. Cortistatina modula la reactividad inmunitaria y tiene efectos neuroprotectores. Existe una correlación entre la disminución de cortistatina, la activación inmunitaria sistémica y la neurodegeneración. Estos hallazgos indican que cortistatina podría ser un biomarcador y/o una estrategia terapéutica novedosa para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y la identificación de un envejecimiento patológico. Sin embargo, se desconoce el papel de cortistatina en la regulación neuroendocrina durante el envejecimiento o en patologías asociadas a la vejez como la enfermedad de Parkinson o Alzheimer. En este sentido, en esta tesis hemos caracterizado el papel terapéutico de cortistatina en enfermedades neurodegenerativas con base inmunitaria y su papel en la regulación del envejecimiento fisiológico del SNC. Para ello, hemos evaluado el efecto terapéutico de cortistatina en modelos preclínicos de Parkinson y Alzheimer; hemos caracterizado a nivel celular y molecular un modelo integrativo de envejecimiento fisiológico frente a envejecimiento patológico; y hemos identificado el papel de cortistatina en la comunicación SI-SNC durante un modelo de neuroinflamación dependiente de una inflamación sistémica (endotoxemia). Para ello se utilizaron animales salvajes y deficientes en cortistatina. Entre los resultados obtenidos, hemos observado el efecto terapéutico beneficioso de cortistatina en los modelos de Parkinson y Alzheimer. El tratamiento con cortistatina moduló la activación glial y la respuesta inmunitaria sistémica en ambos desórdenes, además de proteger la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas (en el caso del modelo de Parkinson) y reducir las placas amiloides (en el modelo de Alzheimer), lo que condujo a una mejora funcional (recuperación de síntomas motores en el modelo de Parkinson y de la memoria en el de Alzheimer). Por otro lado, identificamos que la deficiencia en cortistatina está acompañada de un envejecimiento prematuro que se caracteriza por un fenotipo proinflamatorio reactivo tanto a nivel periférico como en el SNC. Con este fenotipo, en un modelo de endotoxemia, observamos una respuesta inmunitaria periférica exacerbada que, en animales jóvenes, fue más persistente ante la ausencia de cortistatina. Esta respuesta se atenuó con la administración sistémica del neuropéptido, sin llegar a inmunosuprimir a los individuos. En el SNC, el envejecimiento precoz neuronal y glial relacionado con la ausencia de cortistatina se caracterizó por una desregulación molecular y funcional, implicando alteraciones en las rutas reguladoras de la memoria y aprendizaje, y mayor susceptibilidad a neurodegeneración. De hecho, el modelo de endotoxemia indujo en todos los genotipos una respuesta en el SNC caracterizada por activación inmunitaria asociada a neurodegeneración. Específicamente, en los animales deficientes en cortistatina, la activación de la microglía conllevó la aparición de fenotipos reactivos similares a los que se encuentran en edades avanzadas y diferentes a los observados en animales salvajes. Además, en estos animales se produjo mayor astrogliosis y mayor susceptibilidad al daño por parte de los oligodendrocitos, afectándose procesos de axonogénesis, mielinización y recubrimiento axonal, e incrementándose el daño de la ruta nigroestriatal. Un hecho clave fue que los animales deficientes en cortistatina con endotoxemia mostraron, en comparación con los animales salvajes, una actividad deficiente en la respuesta al estrés del retículo endoplasmático, que es fundamental para mantener la homeostasis celular en condiciones de daño. Además, la deficiencia completa de cortistatina retrasó los procesos endógenos de recuperación del nicho glial tras la inflamación sistémica con LPS. El tratamiento con cortistatina afectó positivamente a los procesos de regeneración y protección del SNC, sobre todo en relación a la mielinización, lo que dio lugar a la preservación molecular de los procesos de memoria y aprendizaje, afectados durante la endotoxemia. En general, cortistatina indujo de forma temprana en todas las edades y genotipos un fenotipo más fisiológico y homeostático, incluso en los animales deficientes en el neuropéptido. En conjunto, nuestros resultados indican que cortistatina tiene un papel clave en la desregulación inmunitaria durante el envejecimiento y ponen de manifiesto la interacción entre los sistemas inmunitario y nervioso en el desarrollo y progresión de patologías del SNC asociadas al envejecimiento. Las variaciones sistémicas y locales de los niveles de cortistatina y su asociación con enfermedades neurodegenerativas, sugieren la posibilidad de que cortistatina pudiera ser considerado un biomarcador, así como acompañar a la firma molecular para la identificación temprana de estas enfermedades. Por último, los efectos beneficiosos multifactoriales del tratamiento con cortistatina lo sitúan como un prometedor agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas con base inmunitaria y para promover un envejecimiento saludable.

Aging is a complex process that significantly impacts the immune system (IS) and the central nervous system (CNS), leading to chronic diseases with high personal and social costs. Currently, there are no preclinical models that accurately reflect the neuroimmunological complexity of these diseases, nor are there adequate treatments or biomarkers. Few models consider the interaction and dysregulation between the IS and CNS during aging, limiting the understanding of the molecular bases of both physiological and pathological aging and hindering the identification of common mediators between IS and CNS. Previous studies suggest that cortistatin, a neuropeptide produced by both systems and with specific receptors, could regulate IS-CNS communication. Cortistatin modulates immune reactivity and has neuroprotective effects. There is a correlation between the decrease in cortistatin, systemic immune activation, and neurodegeneration. These findings indicate that cortistatin could be a biomarker and/or a novel therapeutic strategy for the treatment of neurodegenerative diseases and identifying pathological aging. However, the role of cortistatin in neuroendocrine regulation during aging or in age-associated pathologies such as Parkinson's or Alzheimer's disease remains unknown. In this thesis, we have characterized the therapeutic role of cortistatin in neurodegenerative diseases with an immune basis and its role in regulating the physiological aging of the CNS. To this end, we evaluated the therapeutic effect of cortistatin in preclinical models of Parkinson's and Alzheimer's; we characterized, at cellular and molecular levels, an integrative model of physiological aging versus pathological aging; and we identified the role of cortistatin in IS-CNS communication during a neuroinflammation model dependent on systemic inflammation (endotoxemia). For this purpose, we used wild-type and cortistatindeficient animals. Among the results obtained, we observed the beneficial therapeutic effect of cortistatin in the models of Parkinson's and Alzheimer's. Treatment with cortistatin modulated glial activation and the systemic immune response in both disorders. Additionally, it protected the survival of dopaminergic neurons in the Parkinson's model and reduced amyloid plaques in the Alzheimer's model, leading to functional improvement, such as the recovery of motor symptoms in Parkinson's and enhanced memory in Alzheimer's. Furthermore, we identified that cortistatin deficiency is accompanied by premature aging characterized by a reactive pro-inflammatory phenotype both peripherally and in the CNS. In this phenotype, within an endotoxemia model, we observed an exacerbated peripheral immune response that was more persistent in young animals lacking cortistatin. This heightened immune response was attenuated with the systemic administration of the neuropeptide, achieving this without immunosuppressing the individuals. In the CNS, premature neuronal and glial aging related to the absence of cortistatin was characterized by molecular and functional dysregulation, including alterations in pathways regulating memory and learning, and an increased susceptibility to neurodegeneration. The endotoxemia model induced a CNS response in all genotypes, marked by immune activation associated with neurodegeneration. Specifically, in cortistatin-deficient animals, microglia activation resulted in reactive phenotypes similar to those found at advanced ages, which were distinct from those observed in wild-type animals. Additionally, these cortistatin-deficient animals exhibited increased astrogliosis and a greater susceptibility to oligodendrocytes damage, affecting axonogenesis, myelination, and axonal coating processes, and exacerbating damage to the nigrostriatal pathway. A key finding was that cortistatin-deficient animals with endotoxemia displayed deficient activity in the endoplasmic reticulum stress response compared to wild-type animals, which is crucial for maintaining cellular homeostasis under conditions of damage. Moreover, complete cortistatin deficiency delayed the endogenous recovery processes of the glial niche following systemic inflammation with LPS. Cortistatin treatment positively influenced CNS regeneration and protection processes, particularly concerning myelination, which led to the molecular preservation of memory and learning processes affected during endotoxemia. Overall, cortistatin induced an earlier physiological and homeostatic phenotype across all ages and genotypes, even in neuropeptide-deficient animals. In summary, our results indicate that cortistatin plays a key role in immune dysregulation during aging and highlight the interaction between the immune and nervous systems in the development and progression of CNS pathologies associated with aging. Systemic and local variations in cortistatin levels, along with their association with neurodegenerative diseases suggest that cortistatin could be considered a biomarker and part of the molecular signature for early identification of these diseases. Finally, the multifactorial beneficial effects of cortistatin treatment position it as a promising therapeutic agent for treating neurodegenerative diseases with an immune basis and for promoting healthy aging.