Modeling avascular tumor dynamics and low-intensity ultrasound therapeutics

Abstract

Cancer is a complex process that is influenced by a combination of genetic and environmental factors. It stands as the second leading cause of death globally and constitutes a major public health concern with far-reaching implications for patient outcomes and healthcare costs. Despite the considerable strides that have been made in the diagnosis and research of this disease, our understanding of the mechanisms involved is still incomplete, leaving much to be elucidated. Despite the recent improvement in survival rates, treating cancer remains a challenging endeavor as cancer stem cells are resistant to traditional therapies like chemotherapy or radiotherapy. The role of mechanics has emerged as a critical component in the development of tumors, alongside biochemical studies. Mechanical forces have been identified as both active and passive players in the progression of the disease, regulating a variety of cellular functions, including duplication, motility, growth, reorganization, and remodeling. Therefore, a comprehensive understanding of the interplay between biochemical and mechanical cues in tumor development is criticals for the development of effective strategies for cancer treatment and management. Mechanical therapy is a novel therapeutic approach for cancer treatment that uses mechanotransduction to convert mechanical signals into cellular responses. One of the emerging mechanical treatments is low-intensity ultrasound waves, which is being investigated as a potential target therapy that can complement existing treatments. However, the various configurations used for ultrasound waves result in diverse mechanical and biological effects, which must be carefully considered and optimized to maximize their therapeutic potential. In the current scientific landscape, mathematical oncology is proving to be a promising tool for understanding mechanotransduction, cellular communication, and other complex events that underlie the oncogenic process. In this context, this thesis aims to advance our understanding of cancer by introducing three self-coded numerical models that facilitate the study of tumor behavior through a mechanical perspective. By utilizing these models, the mechanical forces that govern cell fate can be more accurately quantified and characterized, enabling the development of more effective intervention strategies and treatments. Firstly, we study how migration, a process controlled by specific speed, competes with proliferation and possible mutations that give rise to nonhomogeneous volume changes, generating stresses that modify tumor evolution. To unveil the competition, we develop mechanical-growth coupled equations and we solve the system using the Weighted Essentially Non- Oscillatory method in finite differences. Our findings suggest the need to use non-linear flows to limit the propagation velocity. Additionally, if cells are deprived of movement, non-homogeneous growth slows down proliferation while causing instabilities in cell density in a phenomenon known as retrograde diffusion, which is mitigated by the possibility of movement. After studying these phenomena, we investigate the effect of mechanotherapy on tumor dynamics using finite-element models. We first study how ultrasound waves propagate through a spheroid embedded in a culture medium. A Kelvin-Voigt viscoelastic model with different parameters is used to conduct a parametric study of the frequency range (1-20MHz), acoustic pressure (0.1-5kPa), and viscosities (0.05-10Pa · s). The sensitivity analysis suggests that neglecting viscoelasticity can lead to an overestimation of the energy that reaches the tissue, as it fails to account for the dissipation of ultrasound waves caused by the viscosity of the tissue, while high acoustic pressure can lead to irreversible damage or cell death, and low acoustic pressure may not produce the desired therapeutic effects. Selecting the appropriate frequency depends on various factors, such as target tissue geometry, medium properties, and desired intensity. The study concludes that numerical simulations of wave propagations can help determine the optimal mechanical parameters for different cell types and disease states, which can guide the development of safe and effective LIUS treatments for cancer and other diseases. Finally, this thesis proposes a novel quantitative multiscale model that integrates the effects of mechanical waves on tumor development through mechanotransduction. The model is based on coupled stress-growth equations and operates on two main timescales: fast-scale, where the wave propagates and mechanotransduction occurs, and slow-scale, where the tumor grows and adapts to the microenvironment as a poroelastic medium. The hypothesis put forth is that dynamic pressure is more effective in generating a cellular response than static stress, due to the complex mechanisms of stress redistribution involving the cytoskeleton and interstitial fluid flow through pores. Then, this model of mechanotransduction provides a quantitative explanation for the difference in the threshold of dynamic and static stimulation, without the need for ad-hoc relationships. To test the model, we have conducted preliminary experiments with in vitro spheroids and performed a sensitivity analysis of the impact of ultrasound on mechanotransduction. The outcomes demonstrate that the model can accurately reproduce experimental data with a high degree of accuracy, and predict both the growth of the spheroids, as well as the stress and deformation states of the medium and the spheroids. Specifically, our findings suggest that ultrasound generates stress fields that hinder and slow down both the development and migration of the tumor cells. This leads to selective treatment and patterns based on shadow areas of applied stress and cell sensitivity ranges, which alter both gradients of stress and interstitial fluid pressure.

El cáncer es un proceso complejo que está influenciado por una combinación de factores genéticos y ambientales. Es la segunda causa de muerte a nivel mundial y constituye una importante preocupación en la salud pública con implicaciones significativas para los resultados del paciente y los costes de atención médica. A pesar de los importantes avances que se han logrado en el diagnóstico y la investigación de esta enfermedad, nuestra comprensión de los mecanismos involucrados sigue siendo incompleta, y todavía queda mucho por elucidar. Aunque en los últimos años se ha visto una mejora en las tasas de supervivencia, el tratamiento del cáncer sigue siendo un desafío debido a la insensibilidad de las células madre cancerosas a tratamientos convencionales como la quimioterapia o la radioterapia. Además de los estudios bioquímicos, la mecánica surge como un componente decisivo en el desarrollo de tumores. Se ha identificado que las fuerzas mecánicas son parte activa y pasiva en la progresión de la enfermedad, regulando una variedad de funciones celulares que incluyen la duplicación, la movilidad, el crecimiento, la reorganización y la remodelación. Por lo tanto, es esencial alcanzar una comprensión integral de la interacción entre señales bioquímicas y mecánicas en el desarrollo de tumores para el desarrollo de estrategias efectivas para el tratamiento del cáncer. La mecanoterapia representa un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento del cáncer, y que se basa en la mecanotransducción para convertir señales mecánicas en respuestas celulares. Entre los tratamientos mecánicos emergentes, se está investigando el uso de ondas de ultrasonido de baja intensidad como una potencial herramienta que puede mejorar el conjunto de tratamientos existentes. Sin embargo, las diversas configuraciones utilizadas para las ondas mecánicas dan lugar a diversos efectos mecánicos y biológicos, que deben considerarse y optimizarse cuidadosamente para maximizar su potencial terapéutico. En el actual panorama científico, la oncología matemática está demostrando ser una herramienta prometedora para comprender la mecanotransducción, la comunicación celular y otros fenómenos complejos que subyacen al proceso oncogénico. En este contexto, la presente tesis se esfuerza por avanzar en nuestra comprensión del cáncer mediante la introducción de tres modelos numéricos que facilitan el estudio del comportamiento del tumor desde una perspectiva mecánica. Al emplear estos modelos, las fuerzas mecánicas que gobiernan el desarrollo celular pueden cuantificarse y caracterizarse con mayor precisión, lo que permite el desarrollo de intervenciones y tratamientos más efectivos. En primer lugar, estudiamos cómo la migración, un proceso controlado por una velocidad específica, compite con la proliferación y las posibles mutaciones que dan lugar a cambios de volumen no homogéneos, generando tensiones que modifican la evolución del tumor. Para examinar esta competencia, planteamos ecuaciones biacopladas de crecimiento y mecánico y las resolvemos utilizando el método de diferencias finitas ponderadas esencialmente no oscilatorias (método WENO). Nuestros hallazgos sugieren la necesidad de utilizar flujos no lineales para limitar la velocidad de propagación. Además, si las células se ven privadas de movimiento, el crecimiento no homogéneo ralentiza la proliferación al tiempo que provoca inestabilidades en la densidad celular en un fenómeno conocido como difusión retrógrada, que se mitiga mediante la posibilidad de movimiento. Después de estudiar estos fenómenos, investigamos el efecto de la mecanoterapia en la dinámica del tumor utilizando modelos de elementos finitos. Primero, se observa cómo las ondas de ultrasonido se propagan a través de un esferoide embebido en un medio de cultivo. Se utiliza un modelo viscoelástico de Kelvin-Voigt con diferentes parámetros para realizar un estudio de sensibilidad del rango de frecuencia (1-20MHz), presión acústica (0.1-5kPa) y viscosidades (0.05-10Pa · s). El estudio paramétrico sugiere que no contemplar la viscoelasticidad puede conducir a una sobreestimación de la energía que llega al tejido, ya que no se tendría en cuenta la disipación de las ondas de ultrasonido causada por la viscosidad del tejido. Por otra parte, una alta presión acústica puede provocar daños irreversibles y citodisrupción, mientras que una presión acústica baja podría no producir los efectos terapéuticos deseados. La selección de la frecuencia adecuada depende de diversos factores, como la geometría del tejido a tratar, las propiedades mecánicas del medio y la intensidad deseada. El estudio concluye que las simulaciones numéricas de propagaciones de onda pueden ayudar a determinar los parámetros mecánicos óptimos para diferentes tipos celulares y estados de enfermedad, lo que puede guiar el desarrollo de tratamientos de LIUS seguros y efectivos para el cáncer y otras enfermedades. Finalmente, esta tesis propone un nuevo modelo cuantitativo multiescala que integra los efectos de las ondas mecánicas en el desarrollo de tumores a través de la mecanotransducción. El modelo se basa en ecuaciones de crecimiento y tensión acopladas, y opera en dos escalas de tiempo principales: la escala rápida, donde la onda se propaga y ocurre la mecanotransducción, y la escala lenta, donde el tumor crece y se adapta al microambiente como un medio poroelástico. La hipótesis planteada en mecanotransducción es que la tensión dinámica es más efectiva en generar una respuesta celular que la tensión estática, debido a los complejos mecanismos de redistribución de esfuerzos que involucran al citoesqueleto y al flujo de fluido intersticial a través de los poros. Por lo tanto, este modelo de mecanotransducción proporciona una explicación cuantitativa para la diferencia en el umbral de estimulación dinámica y estática, sin necesidad de introducir relaciones ad hoc. El modelo predice la evolución de experimentos preliminares con esferoides in vitro y permite realizar un análisis de sensibilidad del impacto del ultrasonido en la mecanotransducción. Los resultados indican que el modelo puede reproducir con precisión los datos experimentales y predecir tanto el crecimiento de los esferoides como los estados de tensión y deformación del medio y los esferoides. Específicamente, nuestros hallazgos sugieren que el ultrasonido genera campos de tensión que ralentizan tanto el desarrollo como la migración de las células tumorales selectivamente. Además, se demuestran patrones de crecimiento y migración basados en áreas de sombra de tensión y rangos de sensibilidad celular, que alteran tanto los gradientes de tensión lenta como la presión de fluido intersticial.