New substituted benzoxazine derivatives as potent inducers of membrane permeability and cell death

Abstract

La búsqueda de nuevos agentes dirigidos a diferentes formas de muerte celular es un campo de investigación importante para el desarrollo de futuras terapias antitumorales más potentes. Por ello en este trabajo, hemos diseñado y sintetizado una serie de nuevos derivados sustituidos de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina que se han ensayado biológicamente frente a las líneas celulares de cáncer de mama MCF-7 y de cáncer de colon HCT-116. En general, la sustitución del heterociclo condujo a una actividad antiproliferativa mejorada en comparación con el derivado sin sustituir (1). Los compuestos más activos, (2b) y (4b), mostraron valores de IC50 de 2,27 y 3,26 μM contra MCF-7 y 4,44 y 7,63 μM frente a HCT-116, respectivamente. Para investigar el mecanismo de acción de los compuestos diana, se estudió el perfil de inhibición de 8 quinasas implicadas en la señalización celular, destacando la actividad residual de las quinasas HER2 y JNK1. Los compuestos (2b) y (4b) exhiben una potente actividad citotóxica al alterar la permeabilidad de la membrana celular, lo que probablemente desencadena mecanismos de muerte celular tanto inflamatorios como no inflamatorios. Esta doble capacidad aumenta su versatilidad en el tratamiento de diferentes estadios o tipos de tumores, aportando mayor flexibilidad en las aplicaciones clínicas.

The search for new agents targeting different forms of cell death is an important area of research for the development of more potent anti-tumour therapies. Therefore, in this work we have designed and synthesised a series of new substituted 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine derivatives which were biologically tested against MCF-7 breast cancer and HCT-116 colon cancer cell lines. In general, the heterocyclic substitution resulted in enhanced antiproliferative activity compared to the unsubstituted derivative (1). The most active compounds (2b) and (4b) showed IC50 values of 2.27 and 3.26 μM against MCF-7 and 4.44 and 7.63 μM against HCT-116, respectively. To investigate the mechanism of action of the target compounds, the inhibition profile of 8 kinases involved in cell signalling was studied, highlighting the residual activity of HER2 and JNK1 kinases. Compounds (2b) and (4b) exhibit potent cytotoxic activity by altering cell membrane permeability, which is likely to trigger both inflammatory and non-inflammatory cell death mechanisms. This dual capability increases their versatility in the treatment of different stages or types of tumours, providing greater flexibility in clinical applications.