Caracterización de las bases moleculares de la arteritis de células gigantes y otras vasculitis sistémicas mediante una aproximación genómica y transcriptómica
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Universidad de Granada
Departamento
Universidad de Granada. Programa de Doctorado en BiomedicinaMateria
Arteritis Giant cell arteritis Vasculitis sistémica Systemic vasculitis Genética molecular Genetics Genomics
Fecha
2024Fecha lectura
2023-12-05Referencia bibliográfica
Carmona Rubio, Elio Gabriel. Caracterización de las bases moleculares de la arteritis de células gigantes y otras vasculitis sistémicas mediante una aproximación genómica y transcriptómica. Granada: Universidad de Granada, 2023. [https://hdl.handle.net/10481/89163]
Patrocinador
Tesis Univ. Granada.; FIBAOResumen
Las vasculitis constituyen un grupo heterogéneo de
enfermedades inflamatorias que comprometen los vasos sanguíneos,
manifestándose a través de una amplia gama de síntomas y signos
clínicos. En estas afecciones el sistema inmunológico ataca al tejido
vascular, produciendo daño y la oclusión del mismo. La arteritis de
células gigantes (GCA), en particular, se manifiesta como una vasculitis
granulomatosa que afecta principalmente a las arterias de gran calibre,
siendo la más común entre los individuos de más de 50 años, y
presentando riesgo de complicaciones graves, como ceguera
permanente o ictus. Aunque aún no se conocen completamente los
mecanismos patogénicos implicados en la GCA, se ha demostrado que
tanto los monocitos como las células T CD4+ representan piezas clave
en el proceso inflamatorio que caracteriza a esta enfermedad.
La GCA presenta una etiología compleja en la que los factores
genéticos desempeñan un papel fundamental en su desarrollo. En los
últimos años, se han llevado a cabo varios estudios de asociación del
genoma completo (GWAS) que han arrojado luz acerca de la
arquitectura genética de la GCA y otras vasculitis sistémicas. Sin
embargo, la baja prevalencia de estas enfermedades en combinación
con los efectos moderados de las variantes genéticas asociadas han
supuesto un obstáculo para la identificación del componente genético de
las vasculitis, gran parte del cual está aún por descubrir.
Con el objetivo de mejorar la comprensión de las bases
genéticas de las vasculitis y, específicamente, de la GCA, en esta tesis
se exploró el solapamiento genético entre diferentes vasculitis
sistémicas. Mediante el análisis conjunto de datos genómicos de las
principales formas de vasculitis se identificaron 15 nuevos loci de susceptibilidad compartidos entre estas patologías, incluyendo un nuevo
locus de riesgo para la GCA. El análisis funcional de las variantes
pleiotrópicas reveló que la mayoría de ellas influyen en las vasculitis a
través de la regulación de la expresión génica en células inmunológicas
como monocitos y células NK, B y T CD4+.
Por otra parte, recientemente, la tecnología de secuenciación del
transcriptoma a nivel de célula única ha permitido una comprensión más
profunda de los procesos moleculares que subyacen a las
enfermedades complejas, como la GCA, y han permitido identificar
subtipos celulares con un papel patogénico. En esta tesis doctoral se
utilizó la tecnología de secuenciación del transcriptoma a nivel de célula
única para caracterizar el perfil de expresión de las células T CD4+ en la
GCA. Los resultados de este estudio revelaron una composición
alterada en distintas subpoblaciones de linfocitos T CD4+ en pacientes
con GCA, incluyendo una expansión de linfocitos con capacidad
citotóxica que podrían estar influyendo en el proceso de inflamación y
remodelación vascular que ocurre en esta vasculitis. Encontramos
también una menor proporción de células T reguladoras con fenotipo
efector en pacientes de GCA, las cuales, además, presentaban una
menor expresión de moléculas cruciales para su función supresora.
A partir de los resultados de ambos estudios llevamos a cabo un
análisis de reposicionamiento de fármacos que permitió identificar
medicamentos actualmente indicados para otras enfermedades que
podrían ser potencialmente reutilizables para tratar las vasculitis.
Los resultados incluidos en esta tesis amplían nuestra
comprensión sobre la base genética y molecular de las vasculitis, en
especial de la GCA, proponiendo nuevos mecanismos que pueden estar
contribuyendo a la patogénesis de estas enfermedades. Estos hallazgos, además, ponen de manifiesto nuevas vías moleculares
implicadas así como posibles dianas terapéuticas para establecer
terapias más específicas y efectivas.