Papel del microambiente inflamatorio en la progresión del cáncer colorectal y la diabetes Tipo 2

Abstract

The microenvironment is becoming critical to understand how different cells behave in different contexts. The present thesis manuscript includes two chapters in which the phenotype of different immune cells is altered by changes in the microenvironment. The first chapter discusses the impact of type 2 diabetes (T2D) on adipose tissue mast cells while the second chapter focuses on the population dynamics and phenotypical changes of neutrophils, eosinophils, plasmacytoid dendritic cells, conventional dendritic cells, and mast cells in colorectal cancer. Type 2 diabetes (T2D) is a rapidly growing global health concern, driven by factors such as poor dietary choices and sedentary lifestyles. It is associated with severe chronic conditions and significant strain on healthcare systems. While adipocytes and macrophages were traditionally considered the primary contributors to adipose tissue expansion, recent research highlights the important role of mast cells in this process. Angiogenesis, critical for a physiological adipose tissue expansion, is compromised in T2D, contributing to hypoxic stress and inflammation. Mast cells, which release various proangiogenic factors, play a pivotal role in angiogenesis and glucose-dependent adipogenesis, contributing to metabolically healthy adipose tissue expansion. Nevertheless, there was some controversy since some authors claim that mast cells exacerbate the inflammatory response in adipose tissue during T2D while others claim that mast cells play a beneficial role. The first chapter of this thesis manuscript shows that T2D reduce the number of mast cells in adipose tissue and the surface abundance of some important proteins for their physiological functioning: CD45, CD117, FceRI, and CD203c. Importantly, those changes were more prominent in the omental (o-WAT) than in the subcutaneous white adipose tissue (s-WAT). Therefore, contrary to previous notions, mast cells do not appear to be central drivers of adipose tissue inflammation in T2D. Colorectal cancer (CRC) ranks as the fourth most prevalent global cancer and the second leading cause of cancer-related fatalities. The TME plays a pivotal role in CRC, encompassing a complex interplay of immune cells, stromal components, and signaling molecules that are essential for tumor origin and progression. Chronic inflammation within the TME, particularly in conditions like inflammatory bowel disease, contributes to CRC development. The second chapter of this thesis shows that neutrophils, plasmacytoid dendritic cells, conventional dendritic cells, and mast cells counts increase in the CRC compared to the normal mucosa, while the count of eosinophils decrease. Besides, neutrophils, eosinophils, plasmacytoid dendritic cells, and conventional dendritic cells decrease the surface abundance of CD45 in CRC. CD45 plays an important role in signal transduction in innate immune cells. Therefore, this may be novel mechanism of immune scape employed by the tumor.

El estudio del microentorno celular se está volviendo fundamental para comprender cómo distintas células se comportan en diferentes contextos. Este manuscrito de tesis incluye dos capítulos en los que el fenotipo de diferentes células del sistema inmunológico se ve alterado por cambios en el microentorno. El primer capítulo discute el impacto de la diabetes tipo 2 (T2D) en los mastocitos del tejido adiposo, mientras que el segundo capítulo se centra en las dinámicas de poblaciones y los cambios fenotípicos de los neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas plasmacitoides, células dendríticas convencionales y mastocitos en el cáncer colorectal (CRC). La diabetes tipo 2 (T2D) es un problema de salud global que crece rápidamente impulsada por factores como dietas con excesivo aporte calórico y estilos de vida sedentarios. Está asociada con enfermedades crónicas graves y supone una carga significativa para los sistemas sanitarios. Aunque tradicionalmente se consideraba que los adipocitos y los macrófagos eran las principales células implicadas en la expansión del tejido adiposo, investigaciones recientes resaltan el papel importante de los mastocitos en este proceso. La angiogénesis, crucial para la expansión fisiológica del tejido adiposo, se ve comprometida en la T2D, lo que contribuye a generar un estrés hipóxico e inflamación. Los mastocitos, que liberan diversos factores proangiogénicos, desempeñan un papel fundamental en la angiogénesis y la adipogénesis dependiente de la glucosa, contribuyendo a una expansión del tejido adiposo metabólicamente saludable. Sin embargo, ha habido controversia con respecto al papel de los mastocitos en el tejido adiposo en pacientes con T2D. Algunos autores sostienen que los mastocitos exacerban la respuesta inflamatoria en el tejido adiposo durante la T2D, mientras que otros afirman que desempeñan un papel beneficioso. El primer capítulo de este manuscrito de tesis muestra que la T2D reduce el número de mastocitos en el tejido adiposo y la cantidad de algunas proteínas importantes para su funcionamiento fisiológico en su membrana plasmática: CD45, CD117, FceRI y CD203c. Es importante destacar que estos cambios son más prominentes en el tejido adiposo omental (o- WAT) que en el tejido adiposo subcutáneo blanco (s-WAT). Por lo tanto, a diferencia de las concepciones anteriores, los mastocitos no parecen tener un papel relevante en la inflamación del tejido adiposo en la T2D. El cáncer colorrectal (CRC) se sitúa como el cuarto cáncer más prevalente a nivel mundial y la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer. El microentorno tumoral (TME) desempeña un papel fundamental en el CRC, abarcando una compleja interacción de células del sistema inmunológico, componentes estromales y moléculas señalizadoras que son esenciales para el origen y la progresión del tumor. La inflamación crónica en el TME, especialmente en condiciones como la enfermedad inflamatoria intestinal, contribuye al desarrollo del CRC. El segundo capítulo de este manuscrito de tesis muestra que la cantidad de neutrófilos, células dendríticas plasmacitoides, células dendríticas convencionales y mastocitos aumentan en el CRC en comparación con la mucosa normal, mientras que el recuento de eosinófilos disminuye. Además, los neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas plasmacitoides y células dendríticas convencionales reducen la abundancia superficial de CD45 en el CRC. CD45 desempeña un papel importante en la transducción de señales en las células del sistema inmunológico innato. Por lo tanto, esto podría ser un mecanismo novedoso de evasión inmunológica empleado por el tumor.