Polimorfismos genéticos asociados a la Respuesta de ranibizumab en neovascularización coroidea asociada a miopía magna

Abstract

La miopía magna (MM) se ha asociado con un aumento del riesgo de sufrir complicaciones. Sin embargo, es la miopía patológica (MP) en la que se produce un aumento excesivo de la longitud axial que conduce a cambios estructurales y degenerativos en la retina, entre otras estructuras oculares. La complicación más importante es la degeneración macular miópica, que se caracteriza por la presencia de estrías lacadas, mancha de Fuchs, neovascularización coroidea (NVC) o atrofia coriorretiniana. La NVC es una de las principales causas de deterioro de la visión central en la MP. Se han propuesto varias teorías para explicar su patogenia. Una de ellas, la teoría heredodegenerativa, establece que los errores refractivos miopes están predeterminados genéticamente. Hay estudios que han demostrado que los polimorfismos de un solo nucleótido en varios genes, como el factor derivado del epitelio pigmentario o el factor I del complemento, están asociados con el desarrollo y la progresión de la neovascularización coroidea miópica (NVCm). Entre las opciones de tratamiento de la NVCm, la introducción de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) supuso un verdadero avance. De éstos, los únicos que poseen indicación para el tratamiento de la NVCm y que estaban comercializados en España en el momento en el que comenzó este estudio son ranibizumab (Lucentis®) y aflbercept (Eylea®). Un análisis de subgrupos entre los estudios que han evaluado los factores pronósticos asociados a la respuesta de la terapia anti-VEGF en NVCm mostró que los pacientes asiáticos tratados con ranibizumab obtuvieron una agudeza visual mejor corregida (BCVA) más alta que los caucásicos, con una mediana de inyecciones menor, lo que podría sugerir la existencia de otros factores, como la farmacogenética, que influyan en los resultados del tratamiento de la NVCm con anti-VEFG. También hay estudios que han demostrado que la respuesta a anti-VEGF en la NVC relacionada con la degeneración macular asociada a la edad se debe a las variaciones genéticas en distintos genes. Además existe un estudio en una cohorte japonesa de pacientes con NVCm que relaciona la existencia de polimorfismos en el gen del VEGF con el pronóstico de la agudeza visual un año después del tratamiento anti-VEGF Por todo ello, el objetivo de esta tesis doctoral ha sido, en primer lugar, evaluar la asociación de variantes genéticas con la respuesta a ranibizumab en pacientes con NVCm, y, en segundo lugar, caracterizar en nuestra población los polimorfismos genéticos asociados con la respuesta a ranibizumab en pacientes con NVCm y evaluar su posible asociación como marcadores genéticos de la enfermedad. Para llevarlo a cabo, se realizó un estudio observacional en pacientes con MM y NVC tratados con ranibizumab. El tiempo de seguimiento fue de 12 meses y se estudió la asociación de polimorfismos genéticos con diferencias en la respuesta al tratamiento a 1, 6 y 12 meses de seguimiento. Además, se reclutó un grupo control con MM pero sin NVC ni otra patología asociada para controlar la posible asociación de los polimorfismos genéticos con la enfermedad y no con la respuesta al fármaco. Se incluyeron los polimorfismos genéticos previamente asociados con la respuesta a fármacos utilizados en pacientes con NVC (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept y terapia fotodinámica con verteporfina). También se incluyeron las variantes genéticas en el gen VEGFA y sus receptores, FLT1 y KDR. La variable principal fue la BCVA, se midió con el optotipo de Snellen y los resultados obtenidos se convirtieron a la notación logMAR para el análisis estadístico. Según el cambio en logMAR, la evolución se clasificó en mejora (si/no) o empeora (si/no). La mejora se definió como una disminución, de al menos 0,1 en la escala logMAR y el empeoramiento como un aumento, de al menos 0,1. Para evaluar la asociación de cada polimorfismo genético con la NVC se comparó la distribución de genotipos entre los grupos de estudio. Se reclutaron un total de 99 pacientes y 112 ojos diagnosticados de NVC secundaria a MM en el grupo de tratamiento y 116 pacientes y 219 ojos con MM en el grupo control. Teniendo en cuenta los resultados de la BCVA categorizados en mejora/empeora/no mejora, los resultados fueron los siguientes: en 76 ojos (67,9 %) mejoró, en 8 (7,1 %) empeoró y en 28 (25,0 %) no mejoró al mes de seguimiento; en 80 ojos (71,4 %) mejoró, en 14 (12,5 %) empeoró y en 18 (16,1 %) no mejoró a los 6 meses y, por último, en 81 ojos (72,3 %) mejoró, en 7 (6,3 %) empeoró y en 24 (21,4 %) no mejoró a los 12 meses de seguimiento. Según nuestros resultados, ARMS2 (rs10490924) y CFH (rs1061170) están asociados con la respuesta a ranibizumab en pacientes con NVCm. Los polimorfismos genéticos en VEGFA incluidos en este estudio no están asociados con la respuesta a ranibizumab en nuestra población, pero según los resultados en la distribución de genotipos entre los grupos de tratamiento y control, podrían estar relacionados con un mayor riesgo de NVCm En el estudio de asociación de genotipos con la respuesta a ranibizumab en FLT1, se encontró una asociación significativa entre dos variantes de FLT1 (rs9582036, rs7993418) con la efectividad de ranibizumab a los 12 meses de seguimiento. En cuanto a KDR, se encontró que dos variantes de KDR (rs2305948, rs2071559) están asociadas con la mejora de la BCVA y otra variante, KDR (rs2239702), está asociada con tasas más bajas de empeoramiento de la BCVA también a los 12 meses de seguimiento