Polimorfismos genéticos asociados a la Respuesta de ranibizumab en neovascularización coroidea asociada a miopía magna
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Blánquez Martínez, DavidEditorial
Universidad de Granada
Director
Dávila Fajardo, Cristina LucíaDepartamento
Universidad de Granada. Programa de Doctorado en FarmaciaFecha
2023Fecha lectura
2023-05-17Referencia bibliográfica
Blánquez Martínez, David .Polimorfismos genéticos asociados a la Respuesta de ranibizumab en neovascularización coroidea asociada a miopía magna.Granada: Universidad de Granada, 2023. [https://hdl.handle.net/10481/82158]
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Tesis Univ. Granada.Resumen
La miopía magna (MM) se ha asociado con un aumento del riesgo de sufrir
complicaciones. Sin embargo, es la miopía patológica (MP) en la que se produce un aumento
excesivo de la longitud axial que conduce a cambios estructurales y degenerativos en la
retina, entre otras estructuras oculares. La complicación más importante es la degeneración
macular miópica, que se caracteriza por la presencia de estrías lacadas, mancha de Fuchs,
neovascularización coroidea (NVC) o atrofia coriorretiniana.
La NVC es una de las principales causas de deterioro de la visión central en la MP. Se han
propuesto varias teorías para explicar su patogenia. Una de ellas, la teoría
heredodegenerativa, establece que los errores refractivos miopes están predeterminados
genéticamente. Hay estudios que han demostrado que los polimorfismos de un solo
nucleótido en varios genes, como el factor derivado del epitelio pigmentario o el factor I del
complemento, están asociados con el desarrollo y la progresión de la neovascularización
coroidea miópica (NVCm).
Entre las opciones de tratamiento de la NVCm, la introducción de los anticuerpos
monoclonales dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) supuso
un verdadero avance. De éstos, los únicos que poseen indicación para el tratamiento de la
NVCm y que estaban comercializados en España en el momento en el que comenzó este
estudio son ranibizumab (Lucentis®) y aflbercept (Eylea®). Un análisis de subgrupos entre los
estudios que han evaluado los factores pronósticos asociados a la respuesta de la terapia
anti-VEGF en NVCm mostró que los pacientes asiáticos tratados con ranibizumab obtuvieron
una agudeza visual mejor corregida (BCVA) más alta que los caucásicos, con una mediana de
inyecciones menor, lo que podría sugerir la existencia de otros factores, como la
farmacogenética, que influyan en los resultados del tratamiento de la NVCm con anti-VEFG.
También hay estudios que han demostrado que la respuesta a anti-VEGF en la NVC
relacionada con la degeneración macular asociada a la edad se debe a las variaciones
genéticas en distintos genes. Además existe un estudio en una cohorte japonesa de pacientes
con NVCm que relaciona la existencia de polimorfismos en el gen del VEGF con el pronóstico
de la agudeza visual un año después del tratamiento anti-VEGF
Por todo ello, el objetivo de esta tesis doctoral ha sido, en primer lugar, evaluar la
asociación de variantes genéticas con la respuesta a ranibizumab en pacientes con NVCm, y,
en segundo lugar, caracterizar en nuestra población los polimorfismos genéticos asociados
con la respuesta a ranibizumab en pacientes con NVCm y evaluar su posible asociación como
marcadores genéticos de la enfermedad.
Para llevarlo a cabo, se realizó un estudio observacional en pacientes con MM y NVC
tratados con ranibizumab. El tiempo de seguimiento fue de 12 meses y se estudió la
asociación de polimorfismos genéticos con diferencias en la respuesta al tratamiento a 1, 6 y
12 meses de seguimiento. Además, se reclutó un grupo control con MM pero sin NVC ni otra
patología asociada para controlar la posible asociación de los polimorfismos genéticos con la
enfermedad y no con la respuesta al fármaco. Se incluyeron los polimorfismos genéticos
previamente asociados con la respuesta a fármacos utilizados en pacientes con NVC
(bevacizumab, ranibizumab, aflibercept y terapia fotodinámica con verteporfina). También se
incluyeron las variantes genéticas en el gen VEGFA y sus receptores, FLT1 y KDR. La variable
principal fue la BCVA, se midió con el optotipo de Snellen y los resultados obtenidos se
convirtieron a la notación logMAR para el análisis estadístico. Según el cambio en logMAR, la
evolución se clasificó en mejora (si/no) o empeora (si/no). La mejora se definió como una
disminución, de al menos 0,1 en la escala logMAR y el empeoramiento como un aumento, de
al menos 0,1. Para evaluar la asociación de cada polimorfismo genético con la NVC se
comparó la distribución de genotipos entre los grupos de estudio.
Se reclutaron un total de 99 pacientes y 112 ojos diagnosticados de NVC secundaria a
MM en el grupo de tratamiento y 116 pacientes y 219 ojos con MM en el grupo control.
Teniendo en cuenta los resultados de la BCVA categorizados en mejora/empeora/no mejora,
los resultados fueron los siguientes: en 76 ojos (67,9 %) mejoró, en 8 (7,1 %) empeoró y en
28 (25,0 %) no mejoró al mes de seguimiento; en 80 ojos (71,4 %) mejoró, en 14 (12,5 %)
empeoró y en 18 (16,1 %) no mejoró a los 6 meses y, por último, en 81 ojos (72,3 %) mejoró,
en 7 (6,3 %) empeoró y en 24 (21,4 %) no mejoró a los 12 meses de seguimiento.
Según nuestros resultados, ARMS2 (rs10490924) y CFH (rs1061170) están asociados con
la respuesta a ranibizumab en pacientes con NVCm. Los polimorfismos genéticos en VEGFA
incluidos en este estudio no están asociados con la respuesta a ranibizumab en nuestra
población, pero según los resultados en la distribución de genotipos entre los grupos de
tratamiento y control, podrían estar relacionados con un mayor riesgo de NVCm
En el estudio de asociación de genotipos con la respuesta a ranibizumab en FLT1, se
encontró una asociación significativa entre dos variantes de FLT1 (rs9582036, rs7993418) con
la efectividad de ranibizumab a los 12 meses de seguimiento. En cuanto a KDR, se encontró
que dos variantes de KDR (rs2305948, rs2071559) están asociadas con la mejora de la BCVA y
otra variante, KDR (rs2239702), está asociada con tasas más bajas de empeoramiento de la
BCVA también a los 12 meses de seguimiento