Estudio poblacional de hipofosfatasia en la provincia de Granada y caracterización funcional y estructural de las variantes genéticas identificadas

Abstract

La hipofosfatasia (HPP) es una enfermedad genética clasificada como ultra-rara causada por una o varias mutaciones con pérdida de función en el gen ALPL codificante de la fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNSALP) (1–3). La HPP presenta una alta variabilidad clínica asociada principalmente a la acumulación de los sustratos de la enzima (PPi y PLP) (4), dando lugar a un deterioro progresivo de numerosos órganos vitales. Las principales manifestaciones clínicas de HPP incluyen defectos en la mineralización de huesos y dientes, dolor, debilidad muscular profunda, insuficiencia respiratoria, convulsiones o trastornos renales (5). La prevalencia estimada de HPP en la población europea es de 1/300.000 para las formas clínicas más graves (6) y de 1/2.430 para las formas clínicas moderadas (7), mientras que en España la prevalencia es desconocida. Sin embargo, los datos de nuestros estudios muestran que la HPP podría tener una mayor prevalencia que la descrita previamente, debido al infradiagnóstico de la misma por el solapamiento clínico de su sintomatología con la de otras patologías más prevalentes (osteoporosis, raquitismo, osteogénesis imperfecta o enfermedad periodontal) (8). En este contexto, este trabajo de investigación se centra por un lado en la implementación de un algoritmo diagnóstico adecuado para dar solución al problema de infradiagnóstico de HPP y por otro en la estimación de la prevalencia de esta enfermedad en España. Nuestro estudio ha puesto de manifiesto la existencia de una elevada tasa de casos de HPP infradiagnosticados en la práctica clínica habitual, mostrando la importancia de la implantación de un algoritmo diagnóstico de HPP que permitiría disminuir el infradiagnóstico de esta patología. Además, la caracterización funcional y estructural de nuevas variantes identificadas no descritas previamente, así como aquellas clasificadas como variantes de significado incierto por falta de datos disponibles, permite en algunos casos realizar una vinculación geno-fenotípica de cada variante con el objeto de ofrecer un diagnóstico preciso que permita adoptar medidas preventivas y terapéuticas más apropiadas y adaptadas a cada paciente.