Interacción de los sistemas endotelina-1 y hemo oxigenasa-1 en el cáncer colorrectal y su relación con la progresión de la enfermedad
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Szuba, AgataEditorial
Universidad de Granada
Departamento
Universidad de Granada. Programa de Doctorado en Medicina Clínica y Salud PúblicaMateria
Cáncer colorrectal Endotelina-1 Hemo oxigenasa-1
Date
2021Fecha lectura
2021-10-08Referencia bibliográfica
Szuba, Agata. Interacción de los sistemas endotelina-1 y hemo oxigenasa-1 en el cáncer colorrectal y su relación con la progresión de la enfermedad. Granada: Universidad de Granada, 2021. [http://hdl.handle.net/10481/71093]
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Tesis Univ. Granada.Abstract
La hemo oxigenasa-1 (HO-1) es una proteína antioxidante implicada en la progresión de
tumores, las metástasis y la resistencia a la terapia. La expresión elevada de HO-1 se asocia con el
fenotipo stem en varios tipos de cáncer, aunque este aspecto aún no se ha estudiado en el cáncer
colorrectal (CCR). Utilizando un modelo in vitro, demostramos que la sobreexpresión de HO-1 regula el
fenotipo stem y la resistencia al tratamiento con 5-FU, independientemente del p53.
En muestras de los pacientes con CCR, la expresión de HO-1 y ECE-1 se correlaciona
significativamente, y p53 no influyó en este resultado. El CO activó la vía ECE-1 / ET-1, que podría
explicar los efectos protumorales de HO-1 en las células de p53 salvaje, como se demostró después del
tratamiento con bosentan (un antagonista de los receptores de endotelina-1 ETAR y ETBR).
Sorprendentemente, en células con p53 inactivo o p53 mutado con ganancia de función, la
ET-1 producida por ECE-1 actuó como una molécula protectora, ya que el tratamiento con bosentan
condujo a una mayor eficiencia para la formación de esferas y el porcentaje de CSC. marcadores. En
estas células, HO-1 podría activar o desactivar ciertas rutas desconocidas que podrían inducir estas
respuestas contrarias al bosentan, aunque se necesitan más investigaciones para confirmar estos
resultados. Los pacientes que presentan tumores con alta expresión de HO-1 y ECE-1 y un p53 de tipo
no salvaje deben considerarse para terapias basadas en HO-1 en lugar de terapias basadas en
antagonistas de ET-1. Heme oxygenase-1 (HO-1) is an antioxidant protein implicated in tumor progression, metastasis,
and resistance to therapy. Elevated HO-1 expression is associated with stemness in several types of
cancer, although this aspect has not been yet studied in colorectal cancer (CCR). Using an in vitro
model, we demonstrated that HO-1 overexpression regulates stemness and resistance to 5-FU
treatment, regardless p53.
In samples from CRC patients, HO-1 and ECE-1 expression correlates significantly, and p53 had
no influence on this result. CO activated the ECE-1/ET-1 pathway, which could account for the
protumoral effects of HO-1 in p53 wild-type cells, as demonstrated after treatment with bosentan (an
antagonist of both ETRA and ETRB endothelin-1 receptors).
Surprisingly, in cells with a non-active p53 or a mutated p53 with gain-of-function, ECE-1-
produced ET-1 acted as a protective molecule, since treatment with bosentan led to increased
efficiency for spheres formation and percentage of CSCs markers. In these cells, HO-1 could activate or
inactivate certain unknown routes that could induce these contraries responses to bosentan, although
more research is warranted to confirm these results. Patients carrying out tumors with high expression of
both HO-1 and ECE-1 and a non-wild-type p53 should be considered for HO-1 based-therapies instead
to ET-1 antagonists-based ones.