Regulation of Transposable Elements by microRNAs in Cancer

Abstract

Los elementos móviles o transponibles (TEs) constituyen casi la mitad del genoma humano, y siguen afectando su estructura y función. Los únicos TEs activos y autónomos en la actualidad se denominan ‘Long INterspersed Elements class 1’ (LINE-1s or L1s), cuyas 500,000 copias forman en torno al 17% de nuestro genoma. Sólo 80-100 de estas copias siguen siendo activas, y se denominan L1s retrocompetentes o RC-L1s. Los RC-L1s tienen una longitud de 6 kb y codifican dos proteínas imprescindibles para su movilización: L1-ORF1p, una proteína de unión a ARN con actividad chaperona, y L1-ORF2p, con actividades endonucleasa y reverso transcriptasa. Los L1s se movilizan por un mecanismo de copia y pega, generando nuevas inserciones mediante la transcripción inversa de un RNA intermediario. Por el momento, se han descrito más de un centenar de inserciones causantes de enfermedad. En conjunto, esta Tesis contribuye a los campos de los elementos transponibles y de miARNs, así como a la biología del cáncer. De hecho, hemos descubierto una nueva función de la familia de miARNs supresores de tumores let-7: mantener la integridad del genoma somático controlando la retrotransposición de L1.

Transposable elements (TEs) comprise nearly half of the human genome, and their ongoing activity continues to impact its structure and function. The only TEs that remain autonomously active are Long INterspersed Elements class 1 (LINE-1s or L1s) retrotransposons, whose 500,000 copies account for ~17% of our genome. Only 80-100 L1s retain the ability to mobilize, and are therefore called Retrotransposition-Competent L1s (RC-L1s). RC-L1s are 6kb long and encode two proteins that are required for their mobilization: L1-ORF1p, an RNA binding protein with chaperone activity, and L1-ORF2p, with endonuclease and reverse transcriptase activities. RC-L1s mobilize via a copy-and-paste mechanism, generating new insertions by reverse transcription of an intermediate RNA. At present, over one hundred disease-causing insertions have been reported. Altogether, this Thesis represents a contribution to the fields of mobile genetic elements and miRNAs, as well as to cancer biology. In fact, we uncover a new role for the tumor suppressor miRNA let-7 family: maintaining somatic genome integrity by restricting L1 retrotransposition.