Radiobiological studies for improving the treatment planning of Neutron Capture Therapy

Abstract

En este trabajo, se ha realizado un análisis tanto teórico como experimental del daño celular producido por la irradiación con neutrones, todo ello con el objetivo de mejorar la estimación de la dosis biológica y, por tanto, la planificación del tratamiento de la terapia conocida como de captura de neutrones por boro (Boron Neutron Capture Therapy o BNCT). Se presenta un nuevo formalismo para la estimación de la dosis biológica que combina la simplicidad del que se utiliza actualmente con la precisión del llamado iso-efectivo. Este formalismo incluye el uso del modelo lineal cuadrático y unos nuevos factores de ponderación (weighting factors o factores RBE) que dependen solo de la energía del neutrón y del tipo de tejido, de manera que pueden aplicarse independientemente de la dosis o de la supervivencia. Además, se incluye un desarrollo teórico que sigue el efecto individual de las partículas secundarias creadas cuando los neutrones interaccionan con el tejido. Éste muestra cómo los factores RBE dependen fuertemente de la energía del neutrón y por ello no debe usarse necesariamente el mismo valor para neutrones de baja energía (o térmicos) y neutrones de más altas energías (epitérmicos), hecho que se produce en la actual estimación de la dosis biológica en pacientes de BNCT. Por último, se han llevado a cabo una serie de experimentos de irradiación celular con el objetivo de obtener datos experimentales para el estudio radiobiológico de los neutrones. Seis líneas celulares de interés en la BNCT se han irradiado en tres centros distintos: Institut Laue- Langevin en Grenoble, Centro Nacional de Aceleradores en Sevilla y Hospital Virgen de las Nieves en Granada. En el primero de ellos se ha utilizado una fuente de neutrones fríos para estudiar el efecto de neutrones de baja energía sin la fuerte influencia de otras partículas, ya que se trata de una fuente muy pura. En este centro se han realizado además otros dos experimentos que incluyen la irradiación de células previamente tratadas con el compuesto de boro BPA, para el estudio del efecto de la reacción principal en BNCT, y la irradiación de células con reemplazo del isotopo de nitrógeno, que permite aislar el efecto de la reacción de captura en este elemento y el efecto de los fotones inducidos por el haz. Este último experimento supone toda una novedad en el campo de estudio radiobiológico de neutrones. Los experimentos realizados en las otras dos instalaciones, consistentes en la irradiación con neutrones epitérmicos en el CNA de Sevilla y con fotones de un acelerador hospitalario de Granada, ayudarán a la obtención de datos para neutrones de más altas energías y para la radiación de fotones que se utiliza de referencia. En todos los casos, tras las irradiaciones, la supervivencia celular es estudiada mediante ensayos de clonogenicidad y de capacidad proliferativa. Todos estos experimentos proporcionan datos del efecto celular producido por las principales dosis que componen un tratamiento BNCT: neutrones térmicos, neutrones epitérmicos, captura de neutrones en boro y fotones. Se han calculado los factores RBE correspondientes de todos ellos y además se ha estudiado la influencia del tipo de dosis elegida como dosis de referencia. Los datos de las diferentes irradiaciones proporcionan información sobre el daño en distintos tipos de células tumorales y sanas, conocimiento que podría ser aplicado en los futuros tratamientos con BNCT.

Theoretical and experimental analyses of the neutron biological damage associated with Boron Neutron Capture Therapy has been performed, both with the objective of improving the treatment planning regimes. A formalism is presented that combines the simplicity of the currently used one with the accuracy of the iso-effective one. This formalism includes the use of the linear quadratic model as well as the deployment of new weighting factors that are independent of dose and survival. In addition, a theoretical calculation of the individual effects of each secondary particle resulting from the neutron interaction with the tissue is given. This calculation shows how the weighting factors depend heavily on the neutron energy and should not be considered as currently the same for thermal and epithermal neutrons. Finally, a series of in vitro irradiation experiments have been carried out in order to obtain neutron radiobiological data. Six cell lines with interest in BNCT have been irradiated at three different facilities: the Institut Laue-Langevin (Grenoble), the Centro Nacional de Aceleradores (CNA, Sevilla) and the Virgen de las Nieves Hospital (Granada). Experiments at the cold neutron beam at Institut Laue-Langevin were performed in order to establish the effect of low energy neutrons without the influence of epithermal neutrons and with a minimal influence from the effects of photons. In this beam, two other experiments have been carried out: one in order to study the effect of the boron compound BPA (Boron phenylalanine) in different cell lines, and the other one in order to isolate the effect of neutron capture by nitrogen as well as that of the effect of the gammas produced by the beam. This last experiment used nitrogen isotope labeling and has been received as an innovative approach in this field. The other two irradiation experiments, using epithermal neutrons at the Centro Nacional de Aceleradores and using photons in a hospital accelerator, gives values for other more energetic neutrons and for the reference radiation. In all the experiments cell survival was studied after irradiation with clonogenic and colorimetric assays. Overall, these experiments provide data of the biological effect after in vitro irradiation for the different dose components involved in BNCT irradiation: namely thermal, epithermal, boron and photons. The weighting factors (RBE factors) for each of the dose component and cell line has been obtained. The influence of the type of dose chosen as the reference dose has also been studied. The data for these different irradiations gives information about the damage in different type of tumor and healthy cells; this is knowledge that may be of value for future BNCT treatments.