Nanohíbridos basados en minerales de la arcilla como transportadores de fármacos antituberculosos
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Carazo Gil, EsperanzaEditorial
Universidad de Granada
Departamento
Universidad de Granada.; Programa de Doctorado en Medicina Clínica y Salud PúblicaMateria
Medicina preventiva Salud pública
Materia UDC
615 3209
Date
2019Fecha lectura
2019-04-05Referencia bibliográfica
Carazo Gil, Esperanza. Nanohíbridos basados en minerales de la arcilla como transportadores de fármacos antituberculosos. Granada: Universidad de Granada, 2019. [http://hdl.handle.net/10481/55718]
Patrocinador
Tesis Univ. Granada.; Proyecto de Excelencia RNM-1897 de la Junta de Andalucía, el Proyecto del Plan Nacional CGL2016-80833-R y por el Grupo de Investigación CTS-946 de la Junta de Andalucía.Résumé
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis
y representa una de las diez principales causas de mortalidad en el mundo. Es una
enfermedad curable, pero es necesario un tratamiento de larga duración (al menos seis
meses) y la administración de cuatro fármacos antituberculosos de primera línea
(isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol), dando lugar a un cumplimiento
terapéutico bajo, lo que propicia la aparición de resistencias, que dificultan el
tratamiento al aumentar su coste y duración. La Organización Mundial de la Salud
recomienda la administración conjunta de los cuatro fármacos en una misma forma
farmacéutica, en las denominadas “combinaciones a dosis fíjas” (FDC: “Fixed-dose
combinations”), con el objetivo de aumentar el cumplimiento del régimen terapéutico.
Las FDC desarrolladas hasta ahora presentan problemas tecnológicos de inestabilidad
física y química entre los fármacos, así como una elevada variabilidad interindividual en
la biodisponibilidad de los fármacos incluidos. El fármaco más utilizado en la terapia
antituberculosa es la isoniazida, por ser el de mayor actividad bactericida. Sin embargo,
presenta una baja biodisponibilidad oral debida a su baja permeabilidad intestinal, que
junto a su elevada solubilidad, determinan su inclusión en la clase III del Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica.
Entre los excipientes inorgánicos naturales, determinados materiales constituidos
fundamentalmente por minerales de la arcilla son usados en formas farmacéuticas con
distintos objetivos y han sido propuestos como nanomateriales de empleo en la
elaboración de sistemas híbridos capaces de optimizar las características tecnológicas
y/o biofarmacéuticas de fármacos de distinta naturaleza.
En esta Tesis Doctoral se han desarrollado sistemas nanohíbridos con dos excipientes
naturales constituidos por minerales de la arcilla (halloysita y palygorskita) y el fármaco
más usado para el tratamiento de la tuberculosis (isoniazida). El diseño y desarrollo de
estos sistemas pretendía mejorar el perfil biofarmacéutico del fármaco y paralelamente
aumentar su estabilidad en presencia de los otros fármacos tuberculostáticos con los que
se administra. Los sistemas se han obtenido mediante la técnica de intercalación sólidolíquido.
Las materias primas y los nanohíbridos obtenidos han sido caracterizados por
diversas técnicas de caracterización al estado sólido. Asimismo se ha completado un
estudio teórico y experimental de las propiedades cinéticas y termodinámicas del roceso de adsorción de la isoniazida en las dos arcillas. En ambos casos, el proceso de
adsorción global se produce en dos etapas: adsorción de moléculas de isoniazida en los
sitios activos de los adsorbentes, seguida de la precipitación de moléculas de fármaco
sobre la monocapa previamente adsorbida. Ambas etapas son espontáneas para ambos
sistemas en las condiciones estudiadas. El nanohíbrido isoniazida-halloysita ha sido
objeto de estudios complementarios: se han estudiado, mediante modelado
computacional, las características del proceso de adsorción de moléculas de isoniazida
en los nanotubos de halloysita, confirmando los resultados experimentales; se ha
completado un estudio cinético y del mecanismo de liberación del fármaco desde dicho
nanohíbrido, demostrando que la liberación del fármaco tiene lugar mediante un único
proceso de desorción; se han realizado ensayos in-vitro de citotoxicidad y
permeabilidad intestinal en la línea celular de adenocarcinoma de colon Caco-2, no
obteniendo efectos citotóxicos, sino incluso resultados positivos de proliferación celular
en algunos casos y un aumento significativo de la permeabilidad intestinal de la
isoniazida en el nanohíbrido; por último, se ha estudiado la estabilidad de la isoniazida
cargada en la halloysita en presencia de los otros tres fármacos antituberculosos de
primera línea, observándose un efecto protector de los nanotubos y consiguiente
disminución de la degradación de isoniazida. El doble propósito, tecnológico y
biofarmacéutico, planteado se cumple de forma satisfactoria al utilizar halloysita como
nanotransportador de la isoniazida. Tuberculosis is an infectious disease caused by the bacillus Mycobacterium tuberculosis
and is one of the top ten causes of death worldwide. It is curable, but its treatment
present severe difficulties as its long duration and need of polymedication (six- to nine
month course of four drugs in combination: isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and
ethambutol) leading to poor adherence, lack of patient compliance and development of
antibiotic resistances, which hamper the treatment by an increase of its length and cost.
The World Health Organization recommends the administration of fixed-dose
combinations (FDC) containing the four first-line tuberculostatic drugs as an attempt to
increase the patient compliance. However, tuberculostatic drugs included in these FDC
suffer not only from physical and chemical instability but also from high interindividual
variability of bioavailability values of the drugs included. Isoniazid, which is the most
widely used tuberculostatic drug, possesses high solubility and low intestinal
permeability and is included in the class III of the Biopharmaceutical Classification
System.
Among the natural inorganic excipients, certain materials consisting mainly of clay
minerals are used in pharmaceutical forms with different objectives and have been
proposed as nanomaterials for use in the development of hybrid systems capable of
optimizing the technological and/or biopharmaceutical characteristics of drugs of
different nature.
With these premises, in this Doctoral Thesis, two pharmaceutical-grade clay minerals
(halloysite and palygorskite), were selected as inorganic nanocarriers of isoniazid. Clay
minerals-isoniazid nanohybrids were prepared by the solid-liquid intercalation
technique. Raw materials and the resulting nanohybrids were subjected to full and
comprehensive solid state characterization studies. Besides, kinetic and thermodynamic
assessment of the adsorption process of this drug onto the two sorbents was performed
revealing that, in both cases, the global adsorption process was thermodynamically
spontaneous and the sum of two steps: adsorption of isoniazid molecules onto the active
sites of the clay minerals, and precipitation of drug molecules over the previously
adsorbed monolayer. Halloysite-isoniazid nanohybrid was subjected to further
complementary studies: a computational modeling study corroborated the experimental
adsorption data; in-vitro release tests of isoniazid from the nanohybrid were performed revealing that drug release consisted on a simple desorption process; Caco-2 cell line
was selected to performed in-vitro cytotoxicity and permeability tests; results showed
that the nanohybrid did not exert any cytotoxic effect towards human Caco-2 cell line,
and even in some cases proliferative effects were obtained; in-vitro intestinal
permeability of the drug was enhanced when loaded onto the nanotubes; accelerated
stability tests were carried out by means of binary and quaternary physical mixtures of
pure INH or halloysite-isoniazid nanohybrid with the other first-line tuberculostatics. It
was found that halloysite exerted a protective role in terms of decreasing the
degradation rate of isoniazid. In basis of the results obtained, it could be stated that both
technological and biopharmaceutical aims of the doctoral Thesis have been fulfilled by
using halloysite nanotubes as isoniazid nanocarrier.