New findings in the genetic landscape of systemic sclerosis

Abstract

La esclerosis sistémica (SSc, del inglés “systemic sclerosis”) es una enfermedad compleja autoinmune que afecta al tejido conectivo y que presenta una expresión clínica muy heterogénea. La enfermedad está caracterizada por la presencia de fibrosis en la piel y órganos internos. En las primeras fases de la enfermedad aparecen diferentes eventos vasculares, como el síndrome de Raynaud y edema. Los principales mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la enfermedad son el daño vascular, el desequilibrio inmunológico (incluyendo la presencia de auto-anticuerpos) y un excesivo depósito de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. La etiología de la enfermedad es en su mayor parte desconocida, pero se piensa que su aparición está relacionada con la combinación de factores de predisposición genética y factores ambientales. La presente tesis doctoral se centró en el estudio del componente genético subyacente a la SSc. Previo al comienzo de esta tesis, nuestro grupo de investigación publicó el primer estudio de asociación de genoma completo (GWAS, del inglés “genome-wide association study”) en la SSc para población europea. A su vez, de forma simultánea al desarrollo de esta tesis, nuestro grupo también publicó el primer estudio de Immunochip. Ambos estudios se llevan a cabo con plataformas de genotipado de alto rendimiento y, además de identificar nuevas señales de asociación, se caracterizan porque definen la denominada “zona gris”, en la que posibles señales de asociación quedan enmascaradas por falta de poder estadístico. De este modo, tres de los estudios que comprenden la presente memoria consisten en estudios de seguimiento de la zona gris del GWAS e Immunochip. Con ello, hemos podido identificar tres nuevos loci de susceptibilidad asociados con la enfermedad: PPARG, IL12RB1 y TYK2. Estos tres genes presentan grandes implicaciones para el conocimiento de las vías patogénicas que subyacen a la SSc. En primer lugar, el gen PPARG codifica un receptor nuclear con una potente actividad anti-fibrótica. En segundo lugar, el hallazgo de IL12RB1 y TYK2, junto con estudios previos, refuerzan el importante papel de la ruta de la IL-12 e IL-23 en la SSc. Nuestros resultados evidencian que esta vía de señalización podría ser interesante como nueva diana terapéutica para la enfermedad.