Papel del receptor de glucocorticoides NR3C1 en el epitelio intestinal

Abstract

Los glucocorticoides (GC) son moléculas con efectos pleiotrópicos debidos a distintos y complejos mecanismos de acción que dependen en la mayoría de casos de su unión con el GR citoplasmático. Los mecanismos de acción del GR se pueden dividir fundamentalmente en tres: el GR puede actuar como un factor de transcripción activando (transactivación) o inhibiendo (represión) la expresión de distintos genes o uniéndose el GR a otros factores de transcripción modulando su actividad transcripcional por atadura (transrepresión). La mayoría de los efectos inmunomoduladores de los GC son los responsables de su uso en la terapia de la EII. La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) define una condición inflamatoria crónica e idiopática del tracto gastrointestinal, que alterna períodos de inflamación y remisión. EII es una denominación que hace referencia a dos cuadros clínicos diferentes: enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Ambas formas disminuyen la calidad de vida del paciente y requieren un tratamiento farmacológico prolongado y/o cirugía. Lo que la hace una patología desafiante es su origen aún desconocido y sus impredecibles presentaciones y síntomas que evitan un tratamiento óptimo así como un aumento de la prevalencia. Hoy día existe una amplia variedad de GC sintéticos para su uso clínico en virtud de su efecto anti inflamatorio e inmunosupresor. En el tratamiento de la EII destacan la prednisolona y la metilprednisolone administradas vía sistémica o la budesonida oral que busca evitar los posibles efectos secundarios sistémicos debido a su carácter local y su alto metabolismo de primer paso hepático. El uso de GC en el tratamiento de la EII tiene algunas limitaciones. Actualmente solo el 40% de los pacientes responden de manera adecuada al tratamiento, mientras que el resto o no responden o lo hacen solo al principio pero adquieren dependencia cuando alcanzan el estado de remisión. Además, está aceptado que la administración de GCs no ofrece beneficios cuando se administran de manera prolongada en busca de aumentar el tiempo en estado de remisión. La evidencia experimental actual en el uso de GC en distintos modelos de colitis se basa en su uso empírico en humanos. De acuerdo con su conocido efecto anti-inflamatorio la mayoría de los resultados publicados indican un efecto positivo en la condición de los animales sin profundizar en su supervivencia. Sin embargo, en la colitis inducida por DSS, el efecto de los GC era sorprendentemente diferente. Nuestro laboratorio ha descrito recientemente que la budesonida ejerce tanto efectos protectores como perjudiciales en la colitis experimental en ratones. Por un lado, la budesonida incrementó la pérdida de peso, traslocación bacteriana, sepsis y sangrado rectal así como una mortalidad mayor. Por otro lado, parámetros inflamatorios como MPO o IL6 eran inferiores cuando los comparábamos con el grupo no tratado. También encontrados que la proliferación de IECs estaba inhibida al disminuir PCNA y ciclina D1 causando un incremento de la permeabilidad intestinal. Los ratones KO de GR no son completamente viables, fundamentalmente por fallo en la maduración pulmonar que conduce a la muerte prematura de los ratones. Existen una gran variedad de ratone KO condicionales de distintos tejidos. EN la piel (un tejido relativamente similar al epitelio intestinal) los ratones GR KO mostraban alteraciones en el desarrollo y un estado inflamatorio basal así como mayor susceptibilidad a agentes detergentes. Los ratones GR KO intestinales han sido generados con anterioridad, pero sólo se ha estudiado su impacto en la absorción de glucosa y su potencial papel en la gastroparesia inducida por GCs. Esta Tesis Doctoral intentará dilucidar que alteraciones tienen lugar después de la deleción del GR en el epitelio intestinal y su papel en la colitis inducida por DSS con o sin tratamiento con budesonida.