Análisis funcional de las quinasas TOR4 y AMPKα1 como reguladores de la quiescencia en Trypanosoma Brucei

Abstract

La Tripanosomiasis Humana Africana (HAT) o Enfermedad del sueño es causada por protozoos parásitos pertenecientes al género Trypanosoma, que son transmitidos a su hospedador a través de su vector artrópodo la mosca tsetsé. El ciclo de vida de estos parásitos alterna entre formas altamente proliferativas y formas quiescentes, como mecanismo de adaptación al entorno de su hospedador y el mantenimiento de la infección. La transición en el desarrollo de estos parásitos responde a diversos factores, tales como la densidad celular y las condiciones propias del entorno de acogida. Estas particularidades biológicas convierten a Trypanosoma brucei en un sistema modelo excelente para estudiar las vías de señalización que rigen el desarrollo celular. Durante muchos años el único dato existente sobre el mecanismo de diferenciación de T. brucei era la existencia de un factor soluble capaz de inducir la transición hacia formas quiescentes del parásito en el torrente sanguíneo del hospedador mamífero. No obstante, tanto el mecanismo de acción o la identidad química de esta molécula aún permanecen desconocidos (Reuner, Vassella et al. 1997). En la última década se han identificado algunos de los componentes involucrados en el desarrollo de estos parásitos, cobrando importancia el estudio de aquellos que se asocian directamente a las respuestas metabólicas adaptativas (Mony and Matthews 2015). En la mayoría de los organismos, las dos proteínas que orquestan el equilibrio entre adaptación nutricional y energética son mTOR y AMPK respectivamente (Kim, Kundu et al. 2011). Las rutas de señalización de tipo mTOR en T. brucei han sido estudiadas por nuestro laboratorio con anterioridad. Así, el crecimiento de estos parásitos es coordinado a través de cuatro proteínas TbTOR distintas, que se asocian formando complejos proteicos independientes, siendo los complejos TbTORC1 y TbTORC2 los encargados de la regulación temporal y espacial del crecimiento respectivamente (Barquilla, Crespo et al. 2008, Barquilla and Navarro 2009, Barquilla and Navarro 2009). Sin embargo, a pesar de la importancia biológica de los procesos asociados a ambos complejos, no existe evidencia biológica sobre su participación en la diferenciación de T. brucei. Estudios preliminares de nuestro laboratorio, apuntaban a que otra proteína de tipo mTOR, que denominamos TbTOR4 estaba involucrada en el proceso de diferenciación. Por ello, la primera parte de esta tesis doctoral se centró en la caracterización funcional de TbTOR4 y en conocer implicación en el desarrollo del parasito.