Cyclosporine A toxicity and effect of the S-adenosylmethionine

Abstract

We studied the simultaneous changes undergone by the main indicators of hepatotoxicity, nephrotoxicity and diabetogenicity in rats treated with cyclosporine A (CyA) for one, two, three and four weeks, using the dose of 10 and 20 mg/kg/day. The effects of the drug on the biliary excretion of several biliary compounds as well as on the bile flow fractions - dependent and independent- of the biliary secretion of bile acids and glutathione were also studied. A further aim of this research was to evaluate the hepatoprotective effect of S-adenosylmethionine (SAMe) against the action of CyA. Our results show that CyA treatment alters hepatic, renal and pancreatic functions rapidly and simultaneously; the changes were slightly more intense with the higher dose but they did not become more pronounced when the treatment was prolonged for 4 weeks. The cholestatic effect of the drug is a multifactorial phenomena and develops accompanied by simultaneous decreases in the biliary secretion of bile acids, lipid, glutathione and proteins. SAMe plus CyA cotreatment antagonizes the main hepatotoxic effects of CyA in this species. This hepatoprotective effect of SAMe could be related to its regulatory function as regards membrane lipid composition and fluidity and to its key role in promoting the hepatic synthesis of thiol compounds.

Hemos estudiado los cambios simultáneos experimentados por los principales indicadores de hepatotoxicidad, nefrotoxicidad y diabetogenicidad en ratas tratadas con ciclosporina A (CyA) durante una, dos, tres y cuatro semanas, utilizando dósis de 10 y 20 mg/kg/día. También fueron estudiados los efectos de la droga sobre la excreción biliar de varios compuestos biliares, así como sobre las fracciones de flujo biliar –dependiente e independiente- de la secreción biliar de ácidos biliares y glutation. Otro objetivo de este estudio fue la evaluación del efecto hepatoprotector de la S-Adenosilmetionina (SAMe) frente a la acción de la CyA. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento con CyA alteran las funciones hepática, renal y pancreática rápida y simultáneamente; los cambios cambios fueron ligeramente más intensos con una dosis más alta pero no se volvieron más pronunciados cuando el tratamiento se prolongó hasta las cuatro semanas. El efecto colestático de la droga es un fenómeno multifactorial y se desarrolla junto a una disminución de la secreción biliar de ácidos biliares, lípidos, glutation y proteinas. El tratamiento conjunto de SAMe y CyA antagoniza los principales efectos hepatotóxicos del CyA en estas especies. Este efecto hepatoprotector del SAMe podría estar relacionado con su función reguladora al preservar la composición y fluidez de la membrana lipídica y con su papel clave en la promoción de la síntesis de componentes tiol.