Aplicación de la tecnología NGS para conocer la respuesta a los antiagregantes plaquetarios en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent

Abstract

El síndrome coronario agudo (SCA) es la manifestación clínica más común de la enfermedad coronaria, una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados. La doble terapia antiagregante (DAPT), que combina ácido acetilsalicílico y un agente antiplaquetario (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor), es el tratamiento de elección en pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent. No obstante, este enfoque terapéutico está entre los más implicados en el desarrollo de reacciones adversas a medicamentos (RAM), en parte debido a la variabilidad interindividual en la respuesta a estos fármacos. La farmacogenómica (PGx) representa un enfoque esencial para optimizar la farmacoterapia, ya que contribuye a explicar esta variabilidad en la respuesta, mejorando los resultados clínicos y ayudando a prevenir la aparición de RAMs. Aunque numerosos estudios han demostrado que la elección de la terapia antiagregante basada en un número limitado de variantes de alta evidencia (principalmente CYP2C19*2) puede reducir la incidencia de eventos cardiovasculares adversos, estos siguen produciéndose en tasas variables a pesar de la intervención farmacológica en función del perfil genético de cada paciente. El objetivo de este estudio fue identificar nuevas asociaciones genómicas, no consideradas previamente, que nos ayudaran a descifrar las causas genéticas subyacentes a la aparición de eventos isquémicos y/o hemorrágicos en pacientes tratados con DAPT tras una ICP, a pesar de seguir una prescripción guiada por pruebas genéticas. Estudio observacional retrospectivo en el se diseñó un panel de genes personalizado que incluía genes implicados en el metabolismo y transporte de los antiagregantes plaquetarios, así como genes relacionados con el desarrollo de la enfermedad cardiovascular (ECV). Se secuenciaron 244 pacientes con SCA-ICP (109 con evento y 135 sin evento) y 99 controles sin ECV estructural. Se realizó un primer análisis de asociación para evaluar la aparición de eventos adversos recurrentes durante un año de seguimiento, independientemente del tratamiento recibido; y un segundo análisis según el tratamiento prescrito (clopidogrel o prasugrel). Por último, se utilizó un análisis de random forest para generar modelos predictivos del riesgo de eventos adversos durante el DAPT. En pacientes con SCA-ICP-stent, a pesar de que ningún polimorfismo alcanzó el umbral de significación genómica, tres nuevas variantes en genes relacionados con el metabolismo lipídico, entre ellas ABCA1 (rs2472434), KLB (rs17618244) y ZNF335 (rs3827066), mostraron asociaciones sugestivas con la aparición de eventos adversos recurrentes durante el DAPT. Dentro del modelo planteado, el IMC, la edad y el genotipo rs2472434 (ABCA1) se identificaron como las principales variables predictivas de eventos isquémicos y/o hemorrágicos. En pacientes tratados con clopidogrel, se identificaron variantes genéticas implicadas en la ruta metabólica del fármaco, algunas con alta evidencia (CYP2C19 y ABCB1) y otras nuevas (UGT2B7), que podrían contribuir a la variabilidad en la respuesta al fármaco y, en consecuencia, a la aparición de eventos adversos. El modelo predictivo, basado en variables clínicas y los resultados de asociación, mostró una alta capacidad para distinguir entre pacientes con y sin eventos adversos secundarios (p = 0.02445). Este estudio es el primero en diseñar y analizar un panel de genes que incluye la mayoría de los loci PGx clínicamente relevantes, junto con una gran proporción de loci asociados a los principales eventos isquémicos y/o hemorrágicos relacionados con la terapia antiplaquetaria. Nuestros hallazgos sugieren nuevas dianas (tanto a nivel de genes como de vías) que pueden aumentar la susceptibilidad a los eventos adversos recurrentes, pero es necesario seguir investigando para aclarar el papel y el impacto de las variantes identificadas antes de que estos resultados puedan incorporarse al proceso de toma de decisiones terapéuticas. Asimismo, a raíz de este trabajo, se plantea un cambio de paradigma en el enfoque de los estudios PGx, ya que estos no deberían centrarse únicamente en las rutas metabólicas de los fármacos, sino también en la evolución de la enfermedad subyacente. Un abordaje de este tipo podría mejorar la predicción del riesgo individual de eventos adversos tras la terapia antiagregante y facilitar la personalización del tratamiento en pacientes con SCA.

Acute coronary syndrome (ACS) is the major clinical manifestation of coronary artery disease, a leading cause of mortality in developed countries. Dual antiplatelet therapy (DAPT), combining acetylsalicylic acid and an antiplatelet agent (clopidogrel, prasugrel or ticagrelor), is the treatment of choice for patients with ACS undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) with stent implantation. However, this therapeutic approach is one of the most associated with the development of adverse drug reactions (ADRs), in part due to interindividual variability in drug response. Pharmacogenomics (PGx) is an essential approach to optimize pharmacotherapy by taking into account this variability in response, thereby improving clinical outcomes and helping to prevent ADRs. Although numerous studies have shown that selection of antiplatelet therapy based on a limited number of high-evidence variants (mainly CYP2C19*2) can reduce the incidence of adverse cardiovascular events, these still occur at variable rates despite pharmacological intervention, according to the genetic profile of each patient. The aim of this study was to identify new genomic associations, not previously considered, that may help to decipher the genetic causes underlying the occurrence of ischemic and/or hemorrhagic events in patients treated with DAPT after PCI, despite following a prescription guided by genetic testing. Retrospective observational study in which a personalized gene panel was designed that included genes involved in the metabolism and transport of antiplatelet agents as well as genes related to the development of cardiovascular disease (CVD). We sequenced 244 ACS-PCI patients (109 with an event and 135 without an event) and 99 controls without structural CVD. A first analysis of association was performed to evaluate the occurrence of recurrent adverse events during 1 year of follow-up, independent of the treatment received, and a second analysis according to the prescribed treatment (clopidogrel or prasugrel). Finally, a random forest analysis was used to generate predictive models for the risk of adverse events during DAPT. In ACS-PCI stent patients, although no polymorphism reached the threshold of genomic significance, three novel variants in genes related to lipid metabolism, including ABCA1 (rs2472434), KLB (rs17618244), and ZNF335 (rs3827066), showed suggestive associations with the occurrence of recurrent adverse events during DAPT. Within the proposed model, BMI, age and rs2472434 (ABCA1) genotype were identified as the main predictive variables for ischemic and/or hemorrhagic events. In patients treated with clopidogrel, genetic variants involved in the drug's metabolic pathway were identified, some with high evidence (CYP2C19 and ABCB1) and others new (UGT2B7), which may contribute to the variability in response to the drug and consequently to the occurrence of adverse events. The predictive model based on clinical variables and association results showed a high ability to discriminate between patients with and without secondary adverse events (p = 0.02445). This study is the first to design and analyze a gene panel that includes most of the clinically relevant PGx loci, as well as a large proportion of loci associated with major ischemic and/or hemorrhagic events related to antiplatelet therapy. Our findings suggest novel targets (both at the gene and pathway levels) that may increase susceptibility to recurrent adverse events, but further research is needed to clarify the role and impact of the identified variants before these findings can be incorporated into the therapeutic decision-making process. In addition, this work suggests a paradigm shift in the approach to PGx studies, which should focus not only on the metabolic pathways of drugs, but also on the underlying disease process. Such an approach could improve individual risk prediction of adverse events after antiplatelet therapy and facilitate treatment personalization in patients with ACS.