GARP is a key molecule for mesenchymal stromal cell responses to TGF-β and fundamental to control mitochondrial ROS levels Carrillo Gálvez, Ana Belén Galvez Peisl, Sheyla González Correa, Juan Elías Haro Carrillo, Marina de Ayllon, Verónica Carmona Sáez, Pedro Ramos Mejía, Verónica Galindo Moreno, Pablo Antonio Cara, Francisca E Granados Principal, Sergio Muñoz, Pilar Martín, Francisco Anderson, Per Olof DNA damage mesenchymal stromal cells (MSCs) proliferation ROS TGF-β Multipotent mesenchymal stromal cells (MSCs) have emerged as a promising cell therapy in regenerative medicine and for autoimmune/inflammatory diseases. However, a main hurdle for MSCs-based therapies is the loss of their proliferative potential in vitro. Here we report that glycoprotein A repetitions predominant (GARP) is required for the proliferation and survival of adipose-derived MSCs (ASCs) via its regulation of transforming growth factor-β (TGF-β) activation. Silencing of GARP in human ASCs increased their activation of TGF-β which augmented the levels of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS), resulting in DNA damage, a block in proliferation and apoptosis. Inhibition of TGF-β signaling reduced the levels of mtROS and DNA damage and restored the ability of GARP−/lowASCs to proliferate. In contrast, overexpression of GARP in ASCs increased their proliferative capacity and rendered them more resistant to etoposide-induced DNA damage and apoptosis, in a TGF-β-dependent manner. In summary, our data show that the presence or absence of GARP on ASCs gives rise to distinct TGF-β responses with diametrically opposing effects on ASC proliferation and survival. Las células madre mesenquimales multipotentes (MSCs) han surgido como una prometedora terapia celular en la medicina regenerativa y para enfermedades autoinmunes/inflamatorias. Sin embargo, un obstáculo principal para las terapias basadas en MSCs es la pérdida de su potencial proliferativo en vitro. En este estudio, informamos que la glicoproteína A de repeticiones predominantes (GARP) es necesaria para la proliferación y supervivencia de las MSCs derivadas de tejido adiposo (ASCs) mediante su regulación de la activación del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). El silenciamiento de GARP en las ASCs humanas aumentó su activación de TGF-β, lo que incrementó los niveles de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS), lo que resultó en daño en el ADN, un bloqueo en la proliferación y apoptosis. La inhibición de la señalización de TGF-β redujo los niveles de mtROS y daño en el ADN, y restauró la capacidad de proliferación de las ASCs GARP−/low. En contraste, la sobreexpresión de GARP en las ASCs aumentó su capacidad proliferativa y las hizo más resistentes al daño en el ADN y apoptosis inducidos por etopósido, de manera dependiente de TGF-β. En resumen, nuestros datos muestran que la presencia o ausencia de GARP en las ASCs da lugar a respuestas distintas de TGF-β con efectos diametralmente opuestos sobre la proliferación y supervivencia de las ASCs. 2025-01-10T08:12:41Z 2025-01-10T08:12:41Z 2020-05 journal article Stem cells translational medicine vol. 9,5 (2020): 636-650. https://hdl.handle.net/10481/98832 10.1002/sctm.19-0372 eng http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ open access Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 License Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional Durham, NC : AlphaMed Press