Vías de señalización intracelular moduladas por productos avanzados de glicación y diversos agentes terapéuticos en diversas líneas celulares Montero Martin, Nora Salto González, Rafael Vílchez Rienda, José Dámaso Universidad de Granada. Programa de Doctorado en Farmacia El tungstato de sodio (Na₂WO₄) es una molécula bioactiva con múltiples propiedades, destacando su capacidad para regular la homeostasis glucémica y favorecer la pérdida de peso. Sus efectos sobre la glucosa se manifiestan en tejidos como el hígado, músculo y páncreas, donde activa la vía MAPK/ERK, independientemente de la presencia de la insulina [1]. En el músculo esquelético, el Na2WO4, al activar ERK1/2, aumenta la expresión y translocación de GLUT4 e incrementa la síntesis de proteínas, previniendo la degradación muscular [2, 3], lo que anima a estudiar de nuevas aplicaciones terapéuticas. Las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), están asociadas a la resistencia a la insulina y alteraciones en el metabolismo de la glucosa. La hiperglucemia crónica genera estrés oxidativo y daño mitocondrial, acelerando la neurodegeneración. La desensibilización de los receptores de insulina en el cerebro contribuye a la disfunción sináptica y la progresión de estas patologías [4-6]. Una estrategia prometedora para combatir la neurodegeneración es la estimulación de la plasticidad neuronal, regulada por vías de señalización como PI3K/Akt y MAPK/ERK [7, 8], que activan factores de transcripción clave como MEF2D. Este factor es crucial para la supervivencia, diferenciación y plasticidad neuronal [9], y desempeña un papel neuroprotector al inhibir la inflamación y proteger las neuronas frente al daño por privación de oxígeno y glucosa [10, 11]. En esta Tesis Doctoral se han investigado los efectos del Na2WO4 en neuronas, enfocándose en su capacidad para promover la diferenciación neuronal y su potencial neuroprotector. En cultivos celulares de neuroblastoma de ratón (Neuro2a) y humano (SH-SY5Y), el Na₂WO₄ promovió la diferenciación hacia neuritas colinérgicas, deteniendo el ciclo celular en la fase G1/G0 mediante la activación de PI3K/Akt y ERK1/2. Además, en células Neuro2a, el Na₂WO activó mTOR y S6K, potenciando la síntesis proteica y aumentando la captación de glucosa a través de GLUT3, proporcionando la energía y los recursos biosintéticos necesarios para el crecimiento de neuritas. El Na₂WO₄ también aumentó los niveles de MEF2D mediante un mecanismo postraduccional, prolongando su vida media. Las mutaciones en los sitios de sumoilación de MEF2D anularon los efectos positivos del Na₂WO₄ sobre su actividad transcripcional. Además, el Na₂WO₄ mostró efectos neuroprotectores frente a productos avanzados de glicación (AGEs), que reducen la diferenciación de neuritas al provocar una disminución en la fase G1/G0 del ciclo celular, disminuyen la expresión de MEF2D y GLUT3 y aumentan la apoptosis. Estos efectos fueron revertidos tras la incubación con Na₂WO₄. Nuestros resultados sugieren que el Na₂WO₄ es un agente terapéutico prometedor para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, al modular factores de transcripción clave, restaurar la homeostasis energética y prevenir la apoptosis. Dada su capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y su eficacia en la normalización de la glucosa, el Na₂WO₄ tiene un considerable potencial terapéutico en el sistema nervioso central. Sin embargo, se requieren estudios adicionales en modelos animales para esclarecer los mecanismos moleculares y su eficacia en enfermedades neurodegenerativas específicas. 2024-11-27T08:06:59Z 2024-11-27T08:06:59Z 2024 2024-11-22 doctoral thesis Nora Montero Martín. Vías de señalización intracelular moduladas por productos avanzados de glicación y diversos agentes terapéuticos en diversas líneas celulares. Granada: Universidad de Granada, 2024. [https://hdl.handle.net/10481/97426] 9788411955546 https://hdl.handle.net/10481/97426 spa http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ open access Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional Universidad de Granada