Papel de los circuitos cerebrales amígdalo-corticales en la respuesta a la novedad en ratas adolescentes

Abstract

La neofobia gustativa y su atenuación (AN) se han revelado de gran valor para investigar los mecanismos cerebrales responsables de la respuesta a la novedad a lo largo del desarrollo en modelos animales. Sin embargo, los conocimientos actuales sobre el componente afectivo de la respuesta a la novedad de los sabores y su familiarización, así como los circuitos neurales responsables, son escasos. Los resultados han sido contradictorios y parecen depender de los procedimientos y pruebas empleadas. Del mismo modo, la evidencia existente sobre la actividad de la amígdala basolateral (BLA) en ratas adultas, basada en la aplicación de técnicas de microdiálisis e inmunohistoquímica de c-Fos, la relaciona tanto con la neofobia gustativa como con la AN, siendo en ocasiones contradictoria. Por otra parte, de acuerdo con el incremento en la reactividad a estímulos potencialmente dañinos propio de la adolescencia, se ha descrito un retraso de la AN que depende de la palatabilidad del sabor en ratas adolescentes. Por ello, se ha propuesto que las diferencias madurativas entre la BLA y la corteza prefrontal medial (mPFC) puedan jugar un papel importante ya que la mPFC muestra aumento de actividad durante la primera fase de la AN en ratas adultas, pero no se ha explorado previamente en ratas adolescentes. Esta tesis doctoral está formada por tres series experimentales. La primera se dirige a investigar en ratas adultas de ambos sexos los procesos afectivos involucrados en neofobia a una solución de vinagre de sidra y su atenuación. Para ello, además de la cantidad ingerida, se combina en el mismo estudio el registro de las respuestas orofaciales mediante la prueba de reactividad al sabor (Taste Reactivity Test, TRT) y el microanálisis de la estructura del lamido (Microanalysis of Licking Structure, MLS). Los resultados con el MLS, pero no la TRT, indican un efecto del sexo en la reactividad al sabor y permiten extender resultados previos que indican incremento de la palatabilidad del sabor durante la familiarización al sabor ácido. La segunda serie experimental explora la participación de la BLA en los procesos afectivos implicados en la AN evaluando la actividad metabólica de la zona mediante la cuantificación de los niveles de la enzima citocromo oxidasa. Los resultados muestran un incremento selectivo de la actividad metabólica en la BLA durante la segunda presentación del sabor lo que apoya su participación en el proceso de familiarización del sabor. Por último, la tercera serie experimental emplea inmunohistoquímica de c-Fos para registrar la actividad en distintas regiones de la mPFC durante la neofobia gustativa y la AN en ratas adolescentes y adultas. Los adolescentes muestran una reducida actividad de las áreas ventrales de la mPFC en comparación con los adultos durante la AN a una solución de vinagre, reducción que no se encuentra en las áreas dorsales. Ello puede relacionarse con la necesidad de más exposiciones descrita en esta etapa del desarrollo y sugiere que la maduración de la mPFC contribuye a acelerar el proceso. En conjunto, los resultados que integran esta tesis doctoral aportan nueva evidencia sobre el papel de los procesos afectivos y motivacionales implicados en la neofobia gustativa y su atenuación, poniendo de manifiesto la participación de una compleja red neural formada por circuitos emocionales y de recompensa cuya investigación se beneficia de una aproximación de desarrollo y de la combinación de una variedad de técnicas para el registro de la conducta y de la actividad neural.

Taste neophobia and its attenuation (AN) have proven to be of great value for studying the brain mechanisms involved in responding to novelty along development in animal models. The present knowledge on the emotional component of the response to flavour novelty and the familiarization process is nevertheless scarce. Moreover, the results have been contradictory depending on the procedures and tests applied. Regarding the underlying brain circuit, the available evidence in adult rats is based on microdialysis and c-Fos immunohistochemistry. Although the results point to the involvement of the basolateral amygdala (BLA) activity both in taste neophobia and AN, they are often inconsistent. Besides, adolescent rats exhibit delayed AN depending on taste palatability in accordance with the increased reactivity to potentially harmful stimuli described in this developmental stage. It has been proposed that maturational differences between BLA and the medial prefrontal cortex (mPFC) might play a role in this effect since adult rats exhibit increased mPFC activity during the initial AN process. There is no evidence, however, in adolescent rats. This doctoral thesis contains three experimental series aimed at applying a developmental approach to study the amygdalo-cortical interaction involved in flavour neophobia and AN. The first experimental series explored in male and female adult rats the emotional processes involved in flavour neophobia and AN using a cider vinegar solution. Both the taste reactivity test (TRT) and the microanalysis of the licking structure (MLS) were combined in addition to the assessment of the amount ingested. MLS results, but not TRT, yielded a sex effect on taste reactivity and they allowed us to extent previous findings supporting increased palatability during acid flavour familiarization. The second experimental series explored the BLA participation in the emotional processes involved in AN by assessing the metabolic activity of the area using quantification of the cytochrome oxidase levels. The results evidenced a selective increase of BLA enzymatic activity during the second flavour exposure. This supports BLA involvement in the flavour familiarization process. Finally, the third experimental series applied c-Fos immunohistochemistry in order to assess in adolescent rats the activity of the different mPFC subregions during taste neophobia and AN. Using a cider vinegar solution, adolescents showed reduced mPFC activity in comparison to adults during AN. This can be related to the fact that more flavour exposures are required for completing AN at this age than in adulthood. These findings support that the activity of mPFC contributes to accelerate the AN process. Taken together, the results included in this doctoral thesis, taking advantage of a developmental approach, provide new evidence on the contribution of the emotional processes to taste neophobia and its attenuation revealing the participation of a complex amygdalo-cortical circuit.