Evaluación del estrés oxidativo e inflamatorio con el tratamiento en pacientes con TDAH pre púberes y púberes

Abstract

El Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad es uno de los trastornos del neurodesarrollo más frecuentes de la infancia. Según la quinta edición del Manual Diagnóstico de Enfermedades, DSM-5, su prevalencia se estima alrededor del 5 %. Sus síntomas nucleares y su elevada comorbilidad hacen que aquellos que la padecen presenten dificultades para el desarrollo pleno de su vida académica, familiar y social. Sin embargo, a pesar de la importancia en términos de salud pública, aún desconocemos de manera precisa el origen y la etiología del trastorno. Parece tratarse de una entidad multifactorial, donde se describe un importante papel de la interacción entre la herencia genética y la exposición medioambiental. Las teorías neurotransmisoras que apuntan a desórdenes en los niveles de dopamina y catecolaminas, así como las modificaciones neuroanatómicas observadas en determinadas regiones cerebrales parecen ser los mecanismos fisiopatológicos más estudiados y que presentan mayor evidencia científica. Sin embargo, la participación de otros sistemas biológicos, como el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, o la influencia del estrés oxidativo y la neuroinflamación conforman las nuevas líneas de investigación que sustentarían la base multifactorial y plural de esta entidad. En cuanto a su diagnóstico, la falta de un marco teórico que explique con exactitud los mecanismos neurobiológicos que subyacen al trastorno dificulta el desarrollo de biomarcadores cuantificables, que faciliten el proceso diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento de los tratamientos. Por ello, el diagnóstico continúa siendo puramente clínico, basado en la evaluación de una serie de síntomas conductuales y cognitivos, y mediante la aplicación de criterios establecidos por los sistemas internacionales de clasificación, DSM y CIE (Sistema de Clasificación Internacional de Enfermedades). Sin embargo, y a pesar de la existencia de éstos, en ocasiones el diagnóstico resulta complejo, ya que la evaluación subjetiva de los síntomas puede derivar en una variabilidad considerable en la precisión diagnóstica. En cuanto al tratamiento, desde hace décadas, el metilfenidato se ha consagrado como el principal fármaco empleado en los pacientes diagnosticados de Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad. Su eficacia y seguridad parecen demostradas, pero los efectos sobre determinados marcadores y estructuras que parecen ser relevantes en el trastorno aún no están claros. El hallazgo de marcadores en sangre periférica relacionados con estas nuevas entidades (estrés oxidativo, neuroinflamación o la reactividad del eje hipotálamohipofisario- suprarrenal) y su posible modificación con el tratamiento podría brindar información útil sobre la fisiopatología del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad, proporcionar una mayor objetividad y precisión en el diagnóstico, ayudar a monitorizar y predecir la eficacia de los tratamientos y, en definitiva, permitir un enfoque más personalizado de cada paciente. Este estudio, en el que participaron 59 pacientes diagnosticados con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad según los criterios de la quinta edición del Manual Diagnóstico de Enfermedades, tuvo como objetivo principal evaluar los cambios inducidos por el tratamiento en el estado oxidativo/nitrosativo y en los niveles de cortisol. El estudio se llevó a cabo entre septiembre de 2020 y mayo de 2023, consistió en un estudio prospectivo, cuasi-experimental, de seguimiento longitudinal basado en la práctica clínica diaria. Todos los sujetos del estudio fueron reclutados por el Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Clínico San Cecilio, fueron sometidos a una entrevista clínica estructurada y a un análisis de sangre y saliva antes de iniciar el tratamiento prescrito y tras tres meses del inicio de este. Todos ellos dieron su consentimiento informado por escrito. Para ello, se utilizaron muestras de sangre periférica antes del inicio del tratamiento habitualmente prescrito en estos casos (metilfenidato) y tres meses después, con el fin de medir una serie de marcadores oxidativos e inflamatorios, así como la actividad antioxidante endógena. De manera similar, también se recogieron muestras de saliva antes y después del tratamiento para estudiar los cambios en los niveles de cortisol, evaluados mediante la respuesta al despertar del cortisol (del inglés “Cortisol Awakening Response”, CAR). La respuesta al despertar del cortisol se ha consagrado en los últimos tiempos como la medida más apropiada para evaluar la activación del eje hipotálamo-hipofisariosuprarrenal en relación con diferentes factores psicosociales, dejando en un segundo plano la medición aislada del cortisol. Los resultados de nuestro estudio mostraron una mejora relacionada con el tratamiento en el perfil redox mediante la reducción de los niveles de productos proteicos de oxidación avanzada (AOPP), peroxidación lipídica (LPO) y nitritos y nitratos (NOx). Asimismo, también se observó un aumento de las actividades enzimáticas de glutatión reductasa (GRd) y catalasa (CAT), ambas enzimas del sistema antioxidante endógeno. Además, el área bajo la curva (AUC) de la respuesta al despertar del cortisol aumentó significativamente, indicando una mayor reactividad del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. Los resultados obtenidos en este estudio apoyan aún más la hipótesis de que el estrés nitrosativo/oxidativo, la inflamación y el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, que parecen desempeñar un papel clave en otras afecciones psiquiátricas (como el Trastorno del Espectro Autista), están efectivamente implicados en la fisiopatología de esta entidad y constituyen una base sobre la que seguir investigando para el desarrollo de biomarcadores relacionados con el TDAH.