Contribution of rare variants in coding regions to severe tinnitus
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Escalera Balsera, AlbaEditorial
Universidad de Granada
Director
López Escámez, José AntonioDepartamento
Universidad de Granada. Programa de Doctorado en BiomedicinaMateria
Tinnitus Acúfenos Enfermedad de Meniere Meniere Disease
Fecha
2024Fecha lectura
2024-02-16Referencia bibliográfica
Escalera Balsera, Alba. Contribution of rare variants in coding regions to severe tinnitus. Granada: Universidad de Granada, 2024. [https://hdl.handle.net/10481/89883]
Patrocinador
Tesis Univ. Granada.; Unification of Treatments and Interventions for Tinnitus Patients (UNITI) Project, from the European Union's Horizon 2020 Research and Innovation Programme, Grant Agreement Number 848261.; Proyecto IMPaCT-Data (Exp. IMP/00019), financiado por el Instituto de Salud Carlos III, co-financiado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER, “Una manera de hacer Europa”).; EMBO Scientific Exchange Grant Number 9783.; Acciones de movilidad del CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras).Resumen
El acúfeno es la percepción subjetiva de un ruido tonal en ausencia de una fuente acústica
externa. La prevalencia en la población mundial oscila entre el 10% y el 30%; no obstante, el
acúfeno se considera un trastorno cuando se asocia con angustia emocional, disfunción
cognitiva y/o activación autonómica. La Enfermedad de Meniere (EM) es un trastorno del oído
interno caracterizado por vértigo episódico, hipoacusia neurosensorial, acúfeno y/o sensación
de plenitud ótica. Aunque los ataques de vértigo son el síntoma principal en los primeros años
de la enfermedad, muchos pacientes con EM describen el acúfeno como el síntoma más
molesto. La hipótesis de esta tesis fue que la gravedad del acúfeno está relacionada con una
carga de variantes raras en las regiones codificantes de los individuos; por lo tanto, el objetivo
fue identificar los principales genes y procesos biológicos asociados con el acúfeno severo.
Se realizó la secuenciación del exoma de los 310 pacientes con EM. En base al cuestionario
Tinnitus Handicap Inventory (THI), se crearon cuatro subgrupos. Los individuos con un THI
por encima del tercer cuartil conformaron el subgrupo de acúfeno severo (I4) y por debajo del
primer cuartil el subgrupo sin molestias causadas por el acúfeno (I1). Se llevaron a cabo análisis
de carga génica (Gene Burden Analyses, GBA) para identificar genes enriquecidos en variantes
con alta probabilidad de ser de pérdida de función (loss-of-function, LoF) o variantes con baja
probabilidad de ser LoF y con un impacto moderado en la proteína, siendo la mayoría de ellas
de cambio de sentido (missense). Además, se estudiaron las variantes en el número de copias
(copy number variants, CNVs) y las variantes estructurales (structural variants, SVs).
Los resultados muestran que: (1) Once genes fueron asociados con la EM familiar a través de
una revisión sistemática. (2) Veintiocho genes se identificaron como candidatos para el acúfeno
severo, participando en la axogénesis, la respuesta auditiva del tronco cerebral, la transmisión
sináptica y la organización de los estereocilios de las células ciliadas. (3) Dieciséis genes se
identificaron como candidatos para individuos sin acúfeno, formando parte de la protección
contra el daño de las células ciliadas cocleares y de la estructura de la membrana tectorial. (4)
El acúfeno y la hiperacusia estaban fuertemente asociados en pacientes con la EM,
compartiendo causas genéticas. Estos resultados respaldan que la molestia causada por los
acúfenos que algunos pacientes con EM experimentan puede explicarse parcialmente por
diferencias en las variantes genéticas raras que presentan. Tinnitus is the subjective perception of tonal broad-band noise without an external acoustic
source. The prevalence in the world population is between 10% and 30%; nevertheless, tinnitus
is considered a disorder when it is associated with emotional distress, cognitive dysfunction
and autonomic arousal. Meniere Disease (MD) is an inner ear disorder characterised by
episodic vertigo associated with sensorineural hearing loss, tinnitus and aural fullness.
Although vertigo attacks are considered the main symptom in the first years of the disease,
persistent tinnitus is described as the most troublesome symptom by many MD patients. This
thesis hypothesis was that tinnitus severity is related to an overload of rare variants in the
coding regions of the individuals; therefore, the aim was to identify the central genes and
biological processes associated with severe tinnitus.
Exome sequencing was performed for the 310 MD patients included in this study. According
to the Tinnitus Handicap Inventory (THI) questionnaire, they were clustered into four
subgroups. Individuals with a THI above the third quartile composed the severe tinnitus
subgroup (I4) and those below the first quartile were the subgroup without disturbance caused
by tinnitus (I1). Gene Burden Analyses (GBA) were carried out to target genes enriched in
variants with high confidence of being loss-of-function (LoF) or variants with low confidence
of being LoF and with a moderate impact in the protein, being missense most of them.
Moreover, copy number variants (CNV) and structural variants (SV) were studied.
The results show: (1) Eleven genes have been associated with familial MD through a systematic
review. (2) Twenty-eight genes were identified as candidates for severe tinnitus, clustering in
four groups according to their expression and involved axogenesis, auditory brainstem
response, synaptic transmission and hair cell stereocilia organisation as main biological
functions. (3) Sixteen genes were identified as candidates for individuals without tinnitus,
clustering also in four subgroups by the expression and being part of the protection of cochlear
hair cells against damage and the structure of the tectorial membrane. (4) Tinnitus and
hyperacusis were strongly associated in MD patients, which shared genetic causes. These
results support that MD patients who experience bothersome tinnitus can be partially explained
by differences in the rare genetic variants that they carry.