Conexión entre metabolismo óseo y sistema vascular en diabetes mellitus tipo 2. identificación de nuevas dianas terapéuticas
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Universidad de Granada
Departamento
Universidad de Granada. Programa de Doctorado en BiomedicinaFecha
2024Fecha lectura
2024-02-09Referencia bibliográfica
González Salvatierra, Sheila. Conexión entre metabolismo óseo y sistema vascular en diabetes mellitus tipo 2. identificación de nuevas dianas terapéuticas. Granada: Universidad de Granada, 2024. [https://hdl.handle.net/10481/89875]
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Tesis Univ. Granada.; Instituto de Salud Carlos III [Contrato Predoctoral de Formación en Investigación en Salud (PFIS) (FI19/00118) asociado al proyecto PI18/01235; Junta de Andalucía (PI-0207-2016 y PI0268-2019); Instituto de Salud Carlos III (PI18-00803) cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER); CIBER Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES;CB16/10/00475) del Instituto de Salud Carlos IIIResumen
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha catalogado como la epidemia del siglo XXI. Esta
enfermedad metabólica crónica representa una de las más importantes emergencias sanitarias
a nivel mundial, debido a su acelerado crecimiento de prevalencia y a su elevada tasa de
mortalidad causada por complicaciones asociadas, entre las que destacan las enfermedades
cardiovasculares (ECV).
Cada vez hay una mayor evidencia científica que respalda la existencia de un eje de conexión
entre el metabolismo óseo y el sistema vascular. En concordancia, existe una elevada
prevalencia de pacientes con DM2 que padecen fragilidad ósea y ECV de forma simultánea,
poniendo de manifiesto la presencia de mecanismos fisiopatológicos comunes entre ambas
patologías. Este hecho ha generado un interés significativo en la identificación de
biomarcadores relacionados con el metabolismo óseo en el contexto de las enfermedades
vasculares. Sin embargo, en la actualidad, los conocimientos sobre los mecanismos de
conexión específicos que vinculan el metabolismo óseo y el sistema vascular siguen siendo
limitados.
En este contexto, este trabajo de investigación profundiza en el estudio de proteínas
implicadas en el metabolismo óseo que desempeñan además un papel fundamental en la
fisiopatología de la DM2 y en el desarrollo de ECV asociadas a la misma. En particular, esta
Tesis Doctoral se centra en el estudio de la función de osteoglicina y esclerostina, ya que se
hipotetiza que estas proteínas óseas juegan un importante papel a nivel vascular y que su
modulación podría ser crucial tanto para el diagnóstico de ECV asociadas con la DM2 como
para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y preventivas para abordar estas
complicaciones.
Por un lado, en base a la controversia descrita en la literatura científica con respecto a la
función de osteoglicina en las enfermedades vasculares, junto con la falta de comprensión
sobre su papel en la homeostasis glucémica en humanos, se estudió la implicación de esta
proteína en diversas ECV. En primer lugar, se evaluó su utilidad como biomarcador de la
función renal alterada en DM2, para lo que se determinaron los niveles séricos de osteoglicina
en pacientes con DM2 y tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) normal, en pacientes
con DM2 y TFGe ligeramente reducida, y en sujetos control. Nuestro estudio transversal
mostró un incremento de osteoglicina sérica en pacientes con DM2 y una TFGe ligeramente
reducida, en comparación con los otros grupos de estudio, independientemente del sexo y la edad. Además, los niveles circulantes de osteoglicina se asociaron de forma independiente
con una función renal levemente alterada en los pacientes con DM2. Estos resultados
sugieren que el nivel sérico de osteoglicina podría considerarse como un biomarcador
indicativo de una incipiente disfunción renal en pacientes con DM2, independientemente de
la presencia de albuminuria. Este hallazgo respalda la potencial utilidad clínica de la
osteoglicina como una herramienta diagnóstica y preventiva para mitigar la progresión del
daño renal en pacientes con DM2.
En segundo lugar, se analizó la implicación de la osteoglicina en el desarrollo de la
aterosclerosis asociada a la DM2. En este caso, se determinaron los niveles de osteoglicina
tanto en suero como en tejido vascular procedente de pacientes con DM2, con
presencia/ausencia de ECV, así como de sujetos control, para analizar la asociación entre
esta proteína y la aterosclerosis en DM2. Además, se evaluó el efecto de la sobreexpresión
de osteoglicina en células del músculo liso vascular (CMLV) expuestas a condiciones
calcificantes, simulando así el entorno fisiopatológico de la DM2. Nuestros resultados
mostraron un aumento de los niveles séricos de osteoglicina en pacientes con DM2 en
comparación con los controles no diabéticos; sin embargo, esta elevación no se asoció al
desarrollo de aterosclerosis en esta población. Aunque, se mostró una posible relación entre
la osteoglicina y marcadores de resistencia a la insulina como el nivel de triglicéridos y el
índice de triglicéridos/colesterol de lipoproteínas de alta densidad; a nivel vascular, no se
encontraron diferencias en la expresión de osteoglicina entre los diferentes grupos de estudio.
Adicionalmente, los análisis in vitro revelaron que la sobreexpresión de osteoglicina en CMLV
en condiciones calcificantes aumenta la proliferación celular, aunque no afecta a la apoptosis,
y regula al alza la expresión de autotaxina, la cual está implicada en procesos inflamatorios.
En base a estos resultados, sugerimos que la osteoglicina puede jugar un papel en la
homeostasis glucémica, siendo un potencial biomarcador de resistencia a la insulina en
pacientes con DM2. Además, aunque la osteoglicina no parece ser un determinante clave en
la patogénesis de la aterosclerosis en pacientes con DM2 de forma directa, podría participar
indirectamente en el desarrollo del proceso aterosclerótico a través de la activación de la vía
autotaxina/ácido lisofosfatídico y la proliferación de las CMLV. Esto abre la puerta al estudio
de la osteoglicina como potencial diana terapéutica en la DM2.
Por otra parte, se profundizó en la función de la esclerostina, una proteína antagonista de la
vía Wnt/β-catenina inhibidora de la formación ósea, a nivel vascular. Recientemente se ha
demostrado que su influencia no se limita exclusivamente a la regulación del metabolismo óseo, sino que también desempeña un papel en la integridad vascular, actuando como un
modulador crucial de la señalización de la vía Wnt/β-catenina en el contexto de las ECV. A
pesar de estos avances, el papel específico de la esclerostina en las ECV aún no ha sido
completamente esclarecido. Por tanto, en este trabajo científico analizamos por primera vez
el papel perjudicial o protector de la esclerostina en el desarrollo de la aterosclerosis asociada
a la DM2. Para ello, se cuantificaron los niveles de esclerostina en muestras séricas y de tejido
vascular procedentes de pacientes con DM2, con presencia/ausencia de ECV, así como de
sujetos control. Además, se evaluó el efecto de la sobreexpresión de esclerostina en CMLV
expuestas a condiciones calcificantes, simulando en parte el entorno fisiopatológico de la
DM2. Nuestros resultados demostraron un aumento de los niveles séricos de esclerostina en
pacientes con DM2 y ECV en comparación con los controles sanos (especialmente en los
varones). Además, los niveles séricos más elevados de esclerostina se asociaron de forma
independiente con la ECV en pacientes con DM2 y se hallaron correlaciones significativas
entre los niveles circulantes de esclerostina y factores de riesgo cardiovascular (edad, duración
de la diabetes, TFGe, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, calcio sérico y presión
arterial diastólica) y la periostina. Además, se mostró un aumento de la expresión de
esclerostina en los vasos calcificados procedentes de pacientes con DM2 y ECV en
comparación con los vasos no calcificados de los sujetos de control. Por último, se observó
una implicación de la esclerostina en la disminución de los depósitos de calcio, así como en
la supervivencia celular y en la regulación de la expresión de diferentes marcadores óseos y
de genes inflamatorios en las CMLV bajo condiciones calcificantes. Estos hallazgos sugieren
que la esclerostina podría desempeñar un papel protector en el desarrollo de la aterosclerosis
en pacientes con DM2. En base a estos resultados, el tratamiento con anti-esclerostina para
la enfermedad ósea debe utilizarse con precaución.
En resumen, esta investigación traslacional aborda la comprensión de la función
fisiopatológica de osteoglicina y esclerostina, destacando su impacto en la fisiología vascular.
Este análisis resulta crucial para avanzar en el diagnóstico temprano de la ECV y en el
desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas, abordando tanto las alteraciones en el
metabolismo óseo como en el sistema vascular, mejorando así la calidad de vida de los
pacientes con DM2. 2 diabetes mellitus (T2D) has been catalogued as the epidemic of the 21st century. This
chronic metabolic disease represents one of the most significant global health emergencies
due to its accelerated prevalence growth and high mortality rate caused by associated
complications, prominently cardiovascular diseases (CVD).
There is increasing scientific evidence supporting the existence of an axis of connection
between bone metabolism and the vascular system. Accordingly, there is a high prevalence
of patients with T2D who suffer from bone fragility and CVD, highlighting the presence of
common pathophysiological mechanisms between both pathologies. This fact has generated
significant interest in the identification of biomarkers related to bone metabolism in the
context of vascular diseases. However, current knowledge of the specific connecting
mechanisms linking bone metabolism and the vascular system remains limited.
In this context, this research delves into the study of proteins involved in bone metabolism
that also play a fundamental role in the pathophysiology of T2D and in the development of
CVD associated with it. In particular, this Doctoral Thesis focuses on the study of the
function of osteoglycin and sclerostin, since it is hypothesized that these bone proteins play
an important role at the vascular level and that their modulation could be crucial for the
diagnosis of CVD associated with T2D and for the development of new therapeutic and
preventive strategies to address these complications.
On the one hand, based on the controversy described in the scientific literature regarding the
function of osteoglycin in vascular diseases, together with the lack of understanding of its
role in glycemic homeostasis in humans, the involvement of this protein in several CVD was
studied. First, we evaluated its usefulness as a biomarker of impaired kidney function in T2D
by determining serum osteoglycin levels in T2D patients and normal estimated glomerular
filtration rate (eGFR), in T2D patients and mildly decreased eGFR, and in control subjects.
Our cross-sectional study showed an increase in serum osteoglycin level in T2D patients and
mildly decreased eGFR compared to the other groups, independent of sex and age. In
addition, circulating osteoglycin levels were independently associated with mildly impaired
kidney function in patients with T2D. These results suggest that serum osteoglycin level
could be considered as a biomarker indicative of incipient kidney dysfunction in patients
with T2D, independent of the presence of albuminuria. This finding supports the potential clinical utility of osteoglycin as a preventive tool to mitigate the progression of kidney
damage in patients with T2D.
Second, the involvement of osteoglycin in the development of atherosclerosis associated
with T2D was analyzed. In this case, osteoglycin levels were determined in both serum and
vascular tissue from patients with T2D, with presence/absence of CVD, as well as in control
subjects, to analyze the association between this protein and atherosclerosis in T2D. In
addition, we evaluated the effect of osteoglycin overexpression in vascular smooth muscle
cells (VSMCs) under calcified environments, simulating the pathophysiological environment
of T2D. Our results showed a higher in serum osteoglycin levels in T2D patients compared
to non-diabetic controls; however, this increase was not associated with the development of
atherosclerosis in this population. Although, a possible relationship was shown between
osteoglycin and markers of insulin resistance such as triglyceride level and triglyceride/highdensity
lipoprotein cholesterol ratio. At the vascular level, no differences in osteoglycin
expression were found between the different study groups. Additionally, in vitro analyses
revealed that osteoglycin overexpression in VSMCs under calcified environments increases
cell proliferation, although it does not affect apoptosis, and upregulates the expression of
autotaxin, which is involved in inflammatory processes. Based on these results, we suggest
that osteoglycin may play a role in glycemic homeostasis, being a potential biomarker of
insulin resistance in patients with T2D. Furthermore, although osteoglycin does not appear
to be a key determinant in the pathogenesis of atherosclerosis in patients with T2D directly,
it could participate indirectly in the development of the atherosclerotic through the activation
of the autotaxin/lysophosphatidic acid pathway and the proliferation of VSMCs. This opens
the door to the study of osteoglycin as a potential therapeutic target in T2D.
On the other hand, the function of sclerostin, an antagonist protein of the Wnt/β-catenin
pathway that inhibits bone formation, has been further studied at the vascular level. Recently,
it has been shown that its influence is not exclusively limited to the regulation of bone
metabolism, but also plays a role in vascular integrity, acting as a crucial modulator of Wnt/β-
catenin pathway signaling in the context of CVD. Despite these advances, the specific role
of sclerostin in CVD has not yet been fully elucidated. Therefore, in this scientific study we
analyzed for the first time the detrimental or protective role of sclerostin in the development
of atherosclerosis associated with T2D. To this end, sclerostin levels were quantified in serum
and vascular tissue samples from patients with T2D, with presence/absence of CVD, as well
as in control subjects. In addition, we evaluated the effect of sclerostin overexpression in VSMCs under calcified environments, simulating in vitro the pathophysiological environment
of T2D. Our results demonstrated increased serum sclerostin levels in patients with T2D
and CVD compared to healthy controls (especially in males). Furthermore, higher serum
sclerostin levels were independently associated with CVD in patients with T2D and
significant correlations were found between serum sclerostin levels and cardiovascular risk
factors (age, duration of diabetes, eGFR, low-density lipoprotein cholesterol, serum calcium,
and diastolic blood pressure) and periostin. Furthermore, increased sclerostin expression was
shown in calcified vessels from patients with T2D and CVD compared to non-calcified
vessels from control subjects. Finally, we observed an involvement of sclerostin in the
decrease of calcium deposition, as well as in cell survival and in the regulation of the
expression of different bone markers, and of inflammatory genes in VSMCs under calcifying
conditions. These findings suggest that sclerostin could play a protective role in the
development of atherosclerosis in patients with T2D. Based on these results, anti-sclerostin
treatment for bone disease should be used with caution.
In summary, this translational research focuses on understanding the pathophysiological
function of osteoglycin and sclerostin, highlighting their impact on vascular physiology. This
analysis is crucial to advance in the early diagnosis of CVD and in the development of
preventive and therapeutic strategies, addressing both alterations in bone metabolism and in
the vascular system, thus improving the quality of life of patients with T2D.