New amidine-benzenesulfonamides as iNOS inhibitors for the therapy of the triple negative breast cancer

Abstract

Triple negative breast cancer (TNBC) is a specific breast cancer subtype, and poor prognosis is associated to this tumour when it is in the metastatic form. The overexpression of the inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) is considered a predictor of poor outcome in TNBC patients, and this enzyme is reported as a valuable molecular target to compromise TNBC progression. In this work, new amidines containing a benzenesulfonamide group were designed and synthesized as selective iNOS inhibitors. An in vitro biological evaluation was performed to assess compounds activity against both the inducible and constitutive NOSs. The most interesting compounds 1b and 2b were evaluated on MDA-MB-231 cells as antiproliferative agents, and 1b capability to counteract cell migration was also studied. Finally, an in-depth docking study was performed to shed light on the observed potency and selectivity of action of the most promising compounds.

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un subtipo específico de cáncer de mama, al que se asocia un mal pronóstico cuando se presenta en forma metastásica. La sobreexpresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) se considera un predictor de mal pronóstico en pacientes con TNBC, y esta enzima se considera una diana molecular valiosa para comprometer la progresión de este tipo de tumor. En este trabajo se diseñaron y sintetizaron nuevas amidinas con un grupo bencenosulfonamida como inhibidores selectivos de la iNOS. Se realizó una evaluación biológica in vitro para evaluar la actividad de los compuestos frente a las NOS inducible y constitutiva. Los compuestos más interesantes 1b y 2b se evaluaron en células MDA-MB-231 como agentes antiproliferativos, y también se estudió la capacidad de 1b para contrarrestar la migración celular. A la luz de los resultados obtenidos, 1b puede ser un idóneo candidato para su desarrollo preclínico, con un potencial uso en el tratamiento del TNBC.