Microbiome in women: a focus on physical activity and reproductive health

Abstract

The human body harbors at least as many microorganisms as own cells that synergistically coexist and regulate several physiological functions supporting host life. Much is known on how the gut microbiome influences human physiology and has a deep influence on human metabolism. These gut microbial communities are shaped by host genetic and lifestyle factors, such as diet, physical activity or medications, among others. Because an imbalance in the gut microbial communities (that is, dysbiosis) has been linked to numerous pathological states, microbiome modulation by lifestyle factors emerges as a promising therapeutic strategy. Conversely, little is known about the presence and composition of the microbiome along the female reproductive tract and its role in the development of gynecological diseases. Thus, despite of the strong correlation between the microbiome and human health and disease, there is still lack in characterizing and understanding the compositional and functional profiles of the host-associated microbes. The present Doctoral Thesis examines the relationships of the microbiome with female health in association with physical activity and reproductive health performing meta-omics analyses. Thus, the specific aims of this Doctoral Thesis were: 1) to summarize and meta-analyze the state-of-the-art of the association of physical activity and sedentary behavior with the microbiome across different body sites in different human populations; 2) to study the associations between accelerometer-measured sedentary behavior and physical activity on different intensities (light and moderate-tovigorous) with the gut microbiome using a compositional data analysis in middle-aged women; 3) to characterize the endometrial and Fallopian tubes’ microbial composition in fertile women in order to identify the female upper reproductive tract microbiome; 4) to profile and compare the gut microbiome in women with and without endometriosis in a large cohort in order to identify microbes and microbial pathways associated with the development of the disease. To address the objectives of the Thesis, four studies were performed, which were organized into two sections. Section I, Physical activity and microbial composition (Studies I and II); and section II: The microbiome in female reproductive health (Studies III and IV). The main findings of this Doctoral Thesis were: 1) a systematic review of 91 studies and meta-analyses uniting more than 2600 participants, where we gathered the current knowledge of the association of physical activity and sedentary behavior with the microbiome. Most studies reported higher abundances of short-chain fatty acidsproducing microbes in more active individuals or after a physical activity intervention. While influence of physical activity on the microbial diversity is unclear, athletes seem to have a richer microbiome compared to non-athletes (Study I); 2) physical activity and sedentary behavior did not associate with the gut microbial diversity in the middle-aged women, however, several butyrate-producing microbes were significantly more abundant when increasing time of moderate-to-vigorous physical activity from light physical activity/sedentary behaviors (Study II); 3) the endometrium and Fallopian tubes harbor an endogenous microbiome with high inter-individual variability, which share around 70% of microbes and have specific bacteria of each anatomical site (Study III); 4) the gut microbiome profiles were not significantly different between the women with and without endometriosis, suggesting that the gut microbiome imbalance does not seem to directly impact the pathogenesis of the disease, nevertheless further research considering endometriosis severity stage and treatment strategies is warranted (Study IV).

El cuerpo humano alberga al menos tantos microorganismos como células propias que coexisten sinérgicamente y regulan varias funciones fisiológicas sustentando la vida del hospedador. Se conoce bien cómo el microbioma intestinal influye en la fisiología humana y tiene una profunda influencia en el metabolismo humano. Estas comunidades microbianas intestinales están influenciadas por factores genéticos y de estilo de vida del hospedador, como la dieta, la actividad física o los medicamentos, entre otros. Dado que el desequilibrio de las comunidades microbianas intestinales (es decir, la disbiosis) se ha relacionado con numerosos estados patológicos, la modulación del microbioma mediante factores del estilo de vida se postula como una prometedora estrategia terapéutica. Por el contrario, poco se sabe sobre la presencia y composición del microbioma a lo largo del tracto reproductivo femenino y su papel en el desarrollo de enfermedades ginecológicas. Por lo tanto, pesar de la fuerte correlación entre el microbioma y la salud y la enfermedad humanas, sigue habiendo carencias en la caracterización y comprensión de los perfiles composicionales y funcionales de los microbios asociados al huésped. La presente Tesis Doctoral examina las relaciones del microbioma con la salud femenina en asociación con la actividad física y la salud reproductiva realizando análisis meta-ómicos. De esta forma, los objetivos de esta Tesis Doctoral fueron: 1) resumir y meta-analizar la evidencia existente respecto a la asociación de la actividad física y el sedentarismo con el microbioma de diferentes sitios corporales en diferentes poblaciones humanas; 2) estudiar las asociaciones entre el sedentarismo y la actividad física de diferente intensidad (ligera y de moderada a vigorosa) medidos por acelerometría con el microbioma intestinal, utilizando un análisis de datos composicional en mujeres de mediana edad; 3) caracterizar la composición microbiana del endometrio y las trompas de Falopio en mujeres fértiles para identificar el microbioma del tracto reproductor superior femenino; 4) perfilar y comparar el microbioma intestinal en mujeres con y sin endometriosis en una gran cohorte para identificar microbios y rutas microbianas asociadas al desarrollo de la enfermedad. Para abordar los objetivos de esta Tesis, se realizaron cuatro estudios, organizados en dos secciones. Sección I, Actividad física y composición microbiana (Estudios I y II); y sección II: El microbioma en la salud reproductiva femenina (Estudios III y IV). Los principales hallazgos de esta Tesis Doctoral fueron: 1) una revisión sistemática de 91 estudios y meta-análisis que reunieron más de 2600 participantes, donde recogimos el conocimiento actual de la asociación de la actividad física y el sedentarismo con el microbioma. La mayoría de los estudios reportaron una mayor abundancia de microbios productores de ácidos grasos de cadena corta en individuos más activos o tras una intervención de actividad física. Aunque la influencia de la actividad física en la diversidad microbiana no está clara, los deportistas tienden a mostrar un microbioma más diverso en comparación con no deportistas (Estudio I); 2) la actividad física y el sedentarismo no se asociaron con la diversidad microbiana intestinal en las mujeres de mediana edad, sin embargo, varios microbios productores de butirato fueron significativamente más abundantes al aumentar el tiempo de actividad física de intensidad moderada a vigorosa respecto a la actividad física ligera/sedentarismo (Estudio II); 3) el endometrio y las trompas de Falopio albergan un microbioma endógeno con una gran variabilidad interindividual, compartiendo alrededor del 70% de los microbios y presentando bacterias específicas de cada lugar anatómico (Estudio III); 4) los perfiles del microbioma intestinal no fueron significativamente diferentes entre las mujeres con y sin endometriosis, lo que sugiere que el desequilibrio del microbioma intestinal no parece influir directamente en la patogénesis de la enfermedad; no obstante, se justifica la realización de nuevas investigaciones que tengan en cuenta el estadio de gravedad de la endometriosis y las estrategias de tratamiento (Estudio IV).