Genome-wide association study (gwas) for depression in an andalusian epidemiological sample. Relationship between body mass index, physical activity and depression

Abstract

Depression is a highly prevalent mental disorder with devastating consequences in the general population, posing a public health concern worldwide. The increased mortality associated with depression is largely related to its frequent comorbidity with physical illnesses and other mental disorders, aggravating patients' prognosis and complicating their treatment. Furthermore, depression is a genetically complex disorder, with multiple common genetic variants involved in its aetiology, and it is the aggregation of risk alleles that confers a certain genetic predisposition. The general aim of this Doctoral Thesis is to investigate the genetic differences between individuals with depression and controls in an adult epidemiological sample, representative of the general Andalusian population (the PISMA-ep study), and to identify potential interactions between the genetic background of an individual and environmental factors related to physical health. Chapter I aims to conduct a genome-wide association study (GWAS) for depression in an subsample of an epidemiological cohort representative of the general adult population of Andalusia from the PISMA-ep study. Although no variable was found to reach statistical significance at the genome-wide level, 9 genetic risk variants were found in the "grey zone" and were analysed. The construction of a polygenic risk score (PRS) allowed us to establish an association between depression prevalence in the PISMA-ep subsample and a weighted set of genetic variants that were identified in the largest depression GWAS meta-analysis to date. In Chapters II and III, the focus shifts to the relationship between depression and physical health, focusing on the role of body mass index (BMI) and physical activity, respectively. Chapter II aims to investigate the relationship between depression and BMI as an indicator of physical health, because of its relationship with obesity. To this end, firstly, a systematic review of the most studied polymorphism of the FTO gene (rs9939609, classically associated with an increase in BMI) was carried out to elucidate the potential relationship between this genetic variant, depression and BMI, although we highlighted the need for more methodologically homogeneous studies to obtain conclusive results. Subsequently, a new unweighted genetic risk score (GRS) was constructed from the sum of risk alleles from variants of 30 candidate genes for depression in a Spanish epidemiological cohort (PredictD-CCRT). In addition to being associated with depression, we found an improvement in the predictive ability of the model when nongenetic risk factors were included, and in particular an interaction between BMI and the GRS was observed. Chapter III aims to explore the relationship between physical activity and depression. To begin, we conducted a systematic review of BDNF and its relationship with depression and physical activity, both of its most studied polymorphism (rs6265, Val66Met) and of the levels of the protein. Despite the need for consensus that was highlighted, the results suggested a transient increase in the protein as an acute effect of physical activity, as well as a greater antidepressant effect due to exercise reported in carriers of the risk allele (Met) of the variant studied. In the following study, we sought to analyse whether this BDNF polymorphism was related to depression and physical activity in the PISMA-ep study. In both the total sample and in women, we observed the effect described in the systematic review, i.e. a decrease in the prevalence of depression in people carrying the risk allele, which became more pronounced as the reported weekly hours of physical activity increased. Chapter IV integrates the insights from the previous chapters by constructing a PRS for depression in a phenotypically characterised PISMA-ep subsample comprising BMI and physical activity information. Using the summary statistics of the largest GWAS meta-analysis to date, it was observed that a higher polygenic risk was associated with a higher prevalence of depression in the subsample analysed. Furthermore, the addition of non-genetic variables, such as not being physically active or higher BMI, improved the predictive ability of the model and its association with the prevalence of depression. The results described in this Doctoral Thesis contribute to the knowledge about the genetic architecture of depression, by means of a GWAS study and PRS constructions. Furthermore, they provide evidence that, for a better prediction of depression risk, incorporating variables related to physical health such as BMI and physical exercise would be particularly valuable

La depresión es un trastorno mental altamente prevalente, con consecuencias devastadoras en la población general, suponiendo un desafío en materia de salud pública a nivel mundial. El aumento de mortalidad asociado a la depresión está en gran parte relacionado con su frecuente comorbilidad con enfermedades físicas y otros trastornos mentales, agravando el pronóstico de los pacientes y complicando su tratamiento. Por otro lado, la depresión es un trastorno genéticamente complejo, con múltiples variantes genéticas comunes involucradas en su etiología, y es la agregación de los alelos de riesgo la que confiere una cierta predisposición genética. El objetivo general de esta tesis es investigar las diferencias genéticas entre casos con depresión y controles en una muestra epidemiológica adulta, representativa de la población general andaluza, e identificar potenciales interacciones entre la variabilidad genética de un individuo y condicionantes de su entorno relativos a la salud física. En el Capítulo I se tiene como objetivo llevar a cabo un estudio de asociación del genoma completo (GWAS, genome wide association study) para depresión en una submuestra proveniente del estudio epidemiológico PISMA-ep, representativo de la población general adulta andaluza. Pese a no encontrar ninguna variable que alcanzase la significancia estadística a nivel de genoma completo, 9 variantes genéticas de riesgo se encontraron en la “zona gris” y fueron analizadas. La construcción de una puntuación de riesgo poligénico (PRS, polygenic risk score) nos permitió establecer una asociación entre prevalencia de depresión en la submuestra de la cohorte PISMA-ep y un conjunto ponderado de variantes genéticas que fueron identificadas en el metaanálisis de GWAS más extenso realizado en depresión hasta la fecha. En los Capítulos II y III, el foco se traslada a la relación entre la depresión y la salud física, centrándonos en el papel del índice de masa corporal (IMC) y de la actividad física, respectivamente. En el Capítulo II se plantea el objetivo de investigar la relación entre depresión e IMC como indicador de la salud física, por su relación con la obesidad. Para ello, en primer lugar, se llevó a cabo una revisión sistemática sobre el polimorfismo más estudiado del gen FTO, rs9939609, clásicamente asociado a un incremento en el IMC, para elucidar la posible relación existente entre esta variante, depresión e IMC, aunque se destacó la necesidad de estudios metodológicamente más homogéneos para obtener resultados concluyentes. Seguidamente, se construyó una nueva puntuación de riesgo genético no ponderado a partir de la suma de 30 alelos de riesgo de variantes genéticas en genes candidatos para depresión, en una cohorte epidemiológica española (PredictD-CCRT). Además de asociarse a depresión, encontramos una mejora en la habilidad predictiva del modelo cuando se incluían factores de riesgo no genéticos, y en particular se observó una interacción entre el IMC y la puntuación de riesgo genético. El Capítulo III plantea como objetivo profundizar en la relación entre actividad física y depresión. Se comenzó con una revisión sistemática sobre BDNF y su relación con depresión y actividad física tanto de su polimorfismo más estudiado (rs6265, Val66Met) como de los niveles de la proteína. Pese a la necesidad de consenso que se observó, los resultados sugirieron un aumento transitorio de la proteína como efecto agudo de la actividad física, así como un mayor efecto antidepresivo a causa del ejercicio reportado en portadores del alelo de riesgo (Met) de la variante estudiada. En el siguiente estudio, tratamos de analizar si este polimorfismo se relacionaba con depresión y actividad física en la cohorte del estudio PISMA-ep. Tanto en la muestra completa como en mujeres, observamos el efecto descrito en la revisión sistemática, es decir, una disminución de la prevalencia de depresión en las personas portadoras del alelo de riesgo, que se acrecentaba conforme aumentaban las horas semanales reportadas de actividad física. El Capítulo IV integra las perspectivas de los capítulos previos, construyendo un PRS para depresión en una submuestra del estudio PISMA-ep caracterizada a nivel fenotípico, conteniendo información de IMC y actividad física. Empleando los resultados del metaanálisis de GWAS más extenso hasta la fecha, se observó que un mayor riesgo poligénico estaba asociado con una mayor prevalencia de depresión en la submuestra analizada. Además, la adición de variables no genéticas, como el no practicar actividad física o un mayor IMC, mejoraron la habilidad predictiva del modelo y su asociación con la prevalencia de depresión. Los resultados descritos en esta Tesis Doctoral contribuyen a ampliar los conocimientos acerca de la arquitectura genética de la depresión, por medio de un estudio GWAS y construcciones de PRS. Además, aportan evidencia de que, para una mejor predicción del riesgo de depresión, es importante incorporar variables relativas a la salud física tales como el IMC y la práctica de ejercicio físico.