Endocrine function of human brown adipose tissue and its exercise-induced regulators

Abstract

Since the presence and activity of brown adipose tissue (BAT) was recognized in human adults in 2009, its study has been gaining interest within the scientific community. Researchers aim to identify non-invasive methods to promote BAT activation as well as to determine its metabolic effects on human health. In addition to the thermogenic activity of BAT, its secretory capacity has been evidenced, and is now recognized that BAT is able to release endocrine signaling molecules, the so-called batokines or brown adipokines. These batokines seem to exert beneficial effects on energy homeostasis and promote white adipose tissue (WAT) browning, a process by which white adipocytes acquire a brown-like phenotype. However, most batokines have been only identified in rodents and in vitro models, which is difficult to translate to human physiology. Besides producing endocrine signals, BAT is responsive to many endocrine circulating factors. Studies in mice have suggested that exercise could induce BAT activation and WAT browning, and that this effect may be modulated by the exercise-induced release of endocrine factors, the so-called exerkines. The overall aim of this Doctoral Thesis is to study the endocrine connections of human BAT, by investigating circulating molecules potentially secreted by BAT in response to cold exposure and exercise-induced signals that can regulate BAT metabolism. The Study I of this Doctoral Thesis attempts to identify the effect of a 2-hour individualized cold exposure on the plasma levels of five potential batokines, previously identified in mice (i.e.: CXLC14, GDF14, FGF21, interleukin-6, and BMP8b). The individualized cooling protocol increased the plasma levels of CXCL14, GDF15, FGF21 and interleukin-6 and decreased the plasma levels of BMP8b. Moreover, the cold-induced changes in circulating FGF21 were positively associated with BAT volume, as measured by a static 18F-FDG PET-CT. These results suggest that human BAT might contribute to the circulating pool of FGF21 upon BAT activation. The Study II aims to characterize the acute and chronic effect of resistance and endurance exercise on the concentration of 16 exerkines known to regulate BAT metabolism. An intense and short bout of endurance exercise elevated plasma levels of noradrenaline, lactate, BDNF, interleukin-6, follistatin-like 1 protein, musclin, and FGF21, whereas it decreased the plasma levels of leptin. Resistance exercise acutely increased lactate levels, but not the other 15 analyzed exerkines. On the other hand, a 24-week training program combining resistance and endurance exercise failed to modulate the circulating levels of these exerkines. Only the endurance acute exercise-induced change in plasma lactate levels were positively associated with BAT parameters, suggesting an inter-organ communication between BAT and skeletal muscle. The findings obtained in this Doctoral Thesis contribute to extend the knowledge on human BAT physiology. These findings may be a starting point for future studies aimed at elucidating the cardiometabolic effect of BAT activity in humans and the possible development of therapeutic and preventive strategies against obesity and associated diseases

Desde que en 2009 se reconoció la presencia y actividad del tejido adiposo marrón (TAP) en adultos humanos, su estudio ha ido ganando interés en la comunidad científica. Los investigadores pretenden identificar métodos no invasivos para promover la activación del TAP, así como determinar los efectos metabólicos que ejerce sobre la salud humana. Además de la actividad termogénica del TAP, se ha evidenciado su capacidad secretora, siendo capaz de liberar moléculas de señalización endocrina, las llamadas batokinas o adipoquinas marrones. Estas adipoquinas marrones parecen ejercer efectos beneficiosos sobre la homeostasis energética y, además, promueven el pardeamiento del tejido adiposo blanco (TAB), un proceso por el cual los adipocitos blancos adquieren un fenotipo similar a los adipocitos marrones. Sin embargo, la mayoría de estas moléculas han sido identificadas solo en roedores y en modelos in vitro, lo que resulta difícil de trasladar a la fisiología humana. Además de producir señales endocrinas, el TAP también responde a muchos factores endocrinos circulantes. Estudios en ratones han sugerido que el ejercicio podría inducir la activación del TAP y el pardeamiento del TAB y que este efecto podría estar modulado por la liberación inducida por el ejercicio de factores endocrinos, las denominadas exerquinas. El objetivo general de esta Tesis Doctoral es estudiar las conexiones endocrinas del TAP humano, investigando las moléculas circulantes potencialmente secretadas por el TAP en respuesta a la exposición al frío y las señales inducidas por el ejercicio que pueden regular el metabolismo del TAP. El Estudio I de esta Tesis Doctoral tiene como objetivo identificar el efecto de una exposición individualizada al frío de 2 horas sobre los niveles plasmáticos de cinco adipoquinas marrones potenciales, previamente identificadas en ratones (CXLC14, GDF14, FGF21, interleucina-6, y BMP8b). El protocolo de frío individualizado aumentó los niveles plasmáticos de CXCL14, GDF15, FGF21 e interleucina-6 y disminuyó los niveles plasmáticos de BMP8b. Además, los cambios inducidos por el frío en el FGF21 circulante se asociaron positivamente con el volumen del TAP, medido mediante un PET-TC estático con 18F-FDG. Estos resultados sugieren que el TAP humano podría contribuir a la reserva circulante de FGF21 tras la activación del tejido. El Estudio II tiene como objetivo caracterizar el efecto agudo y crónico del ejercicio de resistencia sobre la concentración de 16 exerquinas conocidas por regular el metabolismo del TAP. Una sesión intensa y corta de ejercicio de resistencia elevó los niveles plasmáticos de noradrenalina, lactato, BDNF, interleucina-6, proteína 1 similar a la follistatina, musclin y FGF21, mientras que redujo los niveles plasmáticos de leptina. El ejercicio de resistencia aumentó de forma aguda los niveles de lactato, pero no los de las otras 15 exerquinas analizadas. Por otra parte, un programa de entrenamiento de 24 semanas que combinaba ejercicios de resistencia y aeróbico no consiguió modular los niveles circulantes de estas exerquinas. Sólo el cambio inducido por el ejercicio agudo de resistencia en los niveles de lactato plasmático se asoció positivamente con los parámetros del TAP, lo que sugiere una comunicación endocrina entre el TAP y el músculo esquelético. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral contribuyen a ampliar los conocimientos sobre la fisiología del TAP humano. Estos hallazgos pueden ser un punto de partida para futuros estudios dirigidos a dilucidar el efecto cardiometabólico de la actividad del TAP en humanos y el posible desarrollo de estrategias terapéuticas y preventivas contra la obesidad y enfermedades asociadas