Determinación de marcadores genéticos y moleculares con implicación diagnóstica, pronostica y terapéutica en el cáncer de vejiga

Abstract

 Introducción: El cáncer vesical es el séptimo cáncer más frecuentemente diagnosticado en varones a nivel mundial, y el décimo si consideramos ambos sexos. Entre sus principales factores de riesgo encontramos factores genéticos y ambientales (como el tabaco o la exposición a aminas e hidrocarburos aromáticos). La cistoscopia continúa siendo la prueba estándar para el diagnóstico y el seguimiento del cáncer de vejiga. Con el propósito de contar con una prueba no invasiva, de utilidad pronóstica y alta precisión diagnóstica, se han intentado desarrollar marcadores que permitan la detección de alteraciones en la expresión génica y a nivel cromosómico, como el Survivin o el UroVysion. Sin embargo, la especificidad de estas pruebas continúa siendo inferior a la de las pruebas estándar, lo que no ha permitido que se sustituya a las pruebas convencionales como herramienta diagnóstica y su utilidad en el pronóstico aún se investiga. El desarrollo de la secuenciación genómica ha permitido a numerosos estudios de asociación del genoma completo establecer mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer vesical, principalmente polimorfismos de nucleótido simple (SNPs). Por otro lado, se ha publicado la presencia de desregulaciones de micro-RNAs en sangre, orina y tejido de tumores vesicales músculo y no músculo invasivos en pacientes con cáncer de vejiga; es por ello que algunos micro-RNAs urinarios se han propuesto como posibles biomarcadores en el diagnóstico de este cáncer. El objetivo de nuestro estudio es evaluar el papel dichos factores genéticos y el de la exposición ambiental para identificar potenciales biomarcadores no invasivos del cáncer de vejiga.  Material y métodos: En este estudio de casos-controles realizamos un análisis molecular a 99 pacientes con cáncer de vejiga y 125 controles. En todos ellos se tomaron muestras de hisopado bucales para evaluar la presencia de SNPs en 11 genes codificantes de enzimas detoxificantes xenobióticas, e implicados en las defensas celulares antioxidantes y la síntesis y señalización hormonal: NAT2 (rs1801280), GPX1 (rs1050450 and rs17650792), TXNRD1 (rs7310505), PRDX3 (rs3740562), PON1 (rs662), SOD1 (rs10432782), SOD2 (rs4880), CAT (rs1001179), CYP17A1 (rs743572) y ESR1 (rs746432). Además, todos los participantes en el estudio completaron un cuestionario de exposición ambiental y estilos de vida. En un subgrupo de 42 sujetos (17 pacientes y 25 controles) se recogieron muestras de orina para determinación de miRNAs (miR-93-5p, miR-221-3p, miR-126, miR-27a- 3p, miR-193b y miR-193a-5p) y análisis de contaminantes ambientales (benzopireno, naftaleno, bisfenol A y etilparabeno).  Resultados y conclusiones: Los SNPs CYP17A1 (rs743572), CAT (rs1001179) y SOD1 (rs10432782) se asociaron significativamente con el riesgo de padecer cáncer vesical. Además, los portadores de genotipo NAT CC tuvieron menor probabilidad de tener tumores múltiples, y los portadores del genotipo SOD2 AA tuvieron un mayor riesgo de tener tumores de alto grado, mientras que los portadores del genotipo ESR1 GG tuvieron un menor riesgo de presentar dicho grado tumoral. Los portadores de SOD2 presentaron menor probabilidad de tener un tumor Ta de bajo grado. Por otra parte, existe una mayor expresión de miR-126, miR193-b, miR-27a y miRNA 93-5p en orina de pacientes con cáncer de vejiga respecto a controles. hsa-miR- 93-5p se relacionó con ESR1 y hsa-miR-221-3p se asoció con SOD2 y ESR1. Los resultados sugieren que miR-27a se asocia con miR-193b y que SOD2 (mirR-93-5p y miR193b), GPX1 (miR-221-3p) y NAT2 (miR-27a) son biomarcadores que merecería la pena combinar en futuros estudios. Se encontraron niveles significativamente mayores de benzopireno y bisfenol A en pacientes con cáncer de vejiga respecto a los controles. Los varones presentaron niveles significativamente mayores de nalftaleno que las mujeres. Además, los portadores de PON1 y CYP17A1 presentaron mayores valores significativamente de bisfenol A y benzopireno respectivamente. Así, se combina información sobre variantes genéticas de enzimas xenobióticas metabolizantes y enzimas antioxidantes con biomarcadores de exposiciones a químicos por primera vez en un mismo estudio. Finalmente la edad se asoció con un riesgo aumentado de padecer un cáncer vesical de alto grado y una menor probabilidad de que se tratara de un Ta de bajo grado. Los consumidores de alcohol tuvieron menos riesgo de metástasis. Los pacientes expuestos a polvo tuvieron menor riesgo de tener un tumor superficial, mientras que la realización de ejercicio físico regular se asoció a una mayor probabilidad de padecer un Ta de bajo grado frente a otros estadios tumorales más agresivos. El consumo de dietas ricas en lípidos se asoció a una menor probabilidad de tener un tumor superficial. Todos estos datos abren un nuevo escenario sobre el uso de biomarcadores no invasivos en el diagnóstico y la estadificación del cáncer de vejiga, lo cual, en la práctica clínica habitual, se ha vuelto una necesidad urgente junto con el desarrollo de la medicina personalizada y de precisión.