Study of new synthetic compounds against Leishmania species

Abstract

Leishmaniasis is a widespread vector-borne neglected tropical disease (NTD) caused by a protozoan parasite of the Genus Leishmania spp. There are 21 known species that belong to this genus, all of then pathogenic. Depending on the species infecting the host, different clinical features may appear. These clinical forms can be classified depending on the affected organ or organs, these forms are: Visceral Leishmaniasis (VL) when the liver and spleen among other organs are compomised. Cutaneous Leishmaniasis (CL) takes place when a cutaneous ulcer or ulcers appear as a result of the parasite activity in the host skin. The last clinical form is Mucocutaneous Leishmaniasis (ML) that causes facial deformations as a result of connective tissue destruction. Although similar, these three species present many variations between themselves, which reduces the chance of finding a single drug that could be useful against them three. Leishmaniasis is endemic in 98 countries, it is estimated that a million of new cases take place annually and it is responsible of 20,000-30,000 deaths each year. The most concerning facts of the disease are its recent worldwide expansion and the lack of vaccines and effective treatments, due to the fact that they’re based and outdated drugs with many side effects, such as an elevated toxicity and cost, along the increase of resistances in the recent years. This work is oriented towards the search of new drugs that could suit as candidates for new treatments that overcome the present drawbacks that current ones have. Current treatments are mainly based on pentavalent antimonials being the most used sodium stibogluconate (Glucantime®) and meglumine antimoniate (Pentostam®). Those drugs are nephrotoxic and hepatotoxic and also present cardiac effects and cause pancreatitis. Being the most used drugs, in the recent years they had triggered resistances, failing in 60% of cases in India. These drugs are also quite unstable, and require special storage conditions which end rising its cost, for that reason, stability is a desirable feature for a new drug. Another drawback that present treatments have it’s the difficulty of compliance, as all of them require to be administered mainly via intravenous injection that has to be performed by qualified personnel and this makes compulsory travelling to a health center, what can imply long distances in developing countries. The aim of this work and the one of our research group is searching for new compounds that could serve as candidates for new medicines against Leishmaniasis, due to the WHO considers that its study should be prioritary [1] and its treatments updated [2]. These compounds should have the following features in order to be considered better than the current ones: lower toxicity, affordable price, stability, and easy administration regime. For many years we have been collaborating with several chemistry groups that synthetize these new compounds for us, and we test them in our laboratory. Chemistry groups who provided compounds for being studied in our laboratory and are present in this thesis research come from University of Valencia, who provided the [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine salts and alkylated ethylenediamine units, University of Pamplona provided the arylamine Mannich base derivatives and the selenocompounds and University of Chile and CSIC (Spain) synthetized the 3-alkoxy-5- nitroindazole-derived ethylamines

La leishmaniasis es una enfermedad muy extendida, de transmisión vectorial, y carácter tropical y está considerada una enfermedad olvidada (Neglected Tropical Disease) causada por un protozoo parásito del género Leishmania spp. A este género pertenecen 21 especies y todas ellas son patogénicas. Según la especie que infecte al hospedador aparecen diferentes manifestaciones clínicas. Estas formas clínicas se pueden clasificar dependiendo del órgano o los órganos afectados, estas formas son: Leishmaniasis Visceral (LV) cuando se ven afectados el hígado y el páncreas entre otros órganos. La Leishmaniasis cutánea (LC) toma lugar cuando una úlcera o varias aparecen como resultado de la actividad parasitaria en la piel del hospedador. La última forma clínica es la Leishmaniasis Mucocutánea (LM) que causa deformaciones faciales como resultado de la destrucción del tejido conectivo de la cara. A pesar de sus similitudes, estas tres especies presentan muchas variaciones entre ellas, lo que reduce las posibilidades de encontrar una única droga que pueda ser usada contra todas ellas. La leishmaniasis es endémica en 98 países, y se estima que un millón de nuevos casos se suceden anualmente y que es responsable de entre 20000 y 30000 muertes al año. Los hechos más preocupantes de la enfermedad son su reciente expansión a nivel global y la ausencia tanto de vacunas como de tratamientos eficaces, dado el hecho de que los tratamientos actuales están basados en drogas desfasadas con muchos efectos secundarios, como una elevada toxicidad y alto coste, además del aumento de resistencia en los últimos años. El presente trabajo está orientado hacia la búsqueda de nuevos compuestos que puedan servir como candidatos para nuevos tratamientos que superen los inconvenientes que los actuales tienen. Los tratamientos actuales están basados principalmente en antimoniales pentavalentes, siendo los más usados el estibogluconato de sodio (Glucantime®) y el antimoniato de meglumina (Pentostam®). Estas drogas son nefrotóxicas y hepatotóxicas y además presentan efectos cardíacos y pueden ocasionar pancreatitis. Al ser las drogas más usadas, en los últimos años han aparecido resistencias, llegando al fallo en un 60% en la India. Además, estos medicamentos son inestables y requieren de condiciones de almacenamiento especiales que acaban incrementando el coste, por esa razón, la estabilidad es una característica deseable en una nueva droga. Otro inconveniente que presentan los tratamientos actuales es la dificultad de cumplimiento del calendario de administración, pues todos ellos requieren ser administrados principalmente por vía intravenosa y esta requiere que sea administrada por personal cualificado, lo que obliga a los pacientes a trasladarse a un centro médico, lo que puede significar largas distancias en aquellos países en desarrollo. El objetivo de este trabajo y el de nuestro grupo de investigación es buscar nuevos compuestos que puedan servir como candidatos para nuevos tratamientos contra la leishmaniasis, ya que la OMS la considera una enfermedad cuyo estudio debe ser prioritario [1] y sus tratamientos deben de actualizarse [2]. Estos compuestos deberían presentar las siguientes características para ser considerados mejores que los actuales: baja toxicidad, precio asequible, estabilidad y facilidad de administración. Durante muchos años hemos estado colaborando con diferentes grupos de Química para que ellos sinteticen los compuestos que nosotros ensayamos en nuestro laboratorio. Los grupos de química que nos han provisto de compuestos para ser estudiados en nuestro laboratorio y que se encuentran presentes en este trabajo de tesis son: la Universidad de Valencia, que proporcionó las sales [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas y las unidades alquiladas de etilendiamina, la Universidad de Pamplona, que proporcionó los derivados de arilaminas de bases de Mannich y los compuestos de selenio y la Universidad de Chile y el CSIC (España) sintetizó las etilaminas derivadas de 3-alcoxi- 5-nitroindazol.