Influencia genética en la variabilidad de la respuesta al tratamiento con Abatacept en pacientes con artritis reumatoide

Abstract

La Artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica de etiología compleja en la que interviene factores sociodemográficos, ambientales y genéticos, cuya prevalencia en España es del 0.3-1.6%. El diagnóstico y tratamiento precoz de la AR son fundamentales para evitar el deterioro físico del paciente, que conlleva a un decremento de su calidad y esperanza de vida. El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la AR es muy amplio, y está enfocado en la modificación del curso de la enfermedad. El metotrexato y las terapias biológicas son los fármacos más utilizados. Abatacept (ABA), es una proteína de fusión humana formada por el dominio extracelular de CTLA4 y la Fc de IgG1. Actúa bloqueando la señal coestimuladora de linfocitos T debido a su unión al complejo CD80/CD86, presente en células dendríticas, monocitos y linfocitos B, e impide la interacción de éste con el receptor CD28. De esta forma, se produce la inhibición de la activación y proliferación de linfocitos T, así como, la producción de citoquinas proinflamatorias. Como consecuencia clínica, disminuye el infiltrado celular en la membrana sinovial, y, por tanto, el daño articular. Existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento con ABA, ya que, entre el 20-30% de los pacientes no alcanzan el objetivo terapéutico, produciéndose un agravamiento irrecuperable de la patología. La búsqueda de biomarcadores de respuesta a la terapia con ABA es uno de los grandes objetivos a conseguir por numerosos investigadores. Algunos estudios previos han manifestado la asociación de variables clínicas y bioquímicas que parecen estar implicadas en dicha variabilidad (FAMEb previos, FR, ACPA). Sin embargo, hasta el momento no se han evaluado marcadores genéticos implicados en el mecanismo de acción de ABA, como son los genes CTLA4, CD80, CD86, CD28, FCGR2A y FCGR3A, que se encuentran directamente implicados en la cascada de actuación de ABA y, cuyos polimorfismos podrían producir un cambio conformacional en los receptores que codifican, aumentando o disminuyendo la afinidad por ABA y modificando su función en el organismo. HIPÓTESIS “Marcadores clínicos, bioquímicos y genéticos podrían actuar como predictores de respuesta al tratamiento con Abatacept en pacientes diagnosticados de Artritis reumatoide”. OBJETIVOS Objetivo principal Evaluar la influencia de SNPs en los genes CTLA4, CD80, CD86, CD28, FcGR2A y FcGR3A, factores clínicos y bioquímicos, como marcadores predictores de la respuesta al tratamiento con ABA (respuesta EULAR, LDA y remisión), tras 6 y 12 meses, en pacientes diagnosticados de AR. Objetivos específicos  Determinar los SNPs rs3087243 (CTLA4), rs231775 (CTLA4), rs5742909 (CTLA4), rs57271503 (CD80), rs1599795 (CD80), rs9289131 (CD80), rs1129055 (CD86), rs2715267 (CD86), rs9831894 (CD86), rs9872483 (CD86), rs3116496 (CD28), rs1801274 (FcGR2A) y rs396991 (FcGR3A) en pacientes tratados con ABA.  Medir la efectividad de ABA según la respuesta EULAR, LDA y remisión, en función del DAS28, a los 6 y 12 meses desde el inicio del tratamiento, a través de parámetros bioquímicos (PCR, VSG) y físicos (NAD, NAT, EVAP, HAQ) en los pacientes tratados con ABA.  Evaluar la influencia de las variables independientes: sexo, tabaquismo, edad de diagnóstico de AR, edad de inicio de tratamiento con ABA, años con AR sin ABA, edad de inicio de ABA, duración del tratamiento con ABA, vía de administración del fármaco, número de FAMEb previos, FAMEb previos, duración del tratamiento con FAMEb previos (meses), FAMEsc (MTX y LFN) y GC concomitantes, monoterapia con ABA, positividad de FR y ACPA, y, niveles basales de DAS28, NAT, NAD, EVAP, PCR, VSG y HAQ; con la efectividad del tratamiento, es decir, respuesta EULAR, LDA y remisión, en función del DAS28, tras 6 y 12 meses desde el inicio de ABA.  Evaluar la asociación existente entre los genotipos obtenidos de los SNPs analizados y los parámetros determinantes de la efectividad del ABA.